基于高斯Copula联合回归模型的新药最优剂量选择

传统新药安全性有效性评价通常假定安全性有效性独立,实际上,安全性有效性指标经常存在一定的内在联系。因此,本文建立了新药安全性有效性指标高斯Copula联合评价模型,有效解了决安全性有效性指标相关问题,并进一步讨论了最优剂量选择标准。模拟结果表明,所建立模型和剂量选择标准一致优于传统方法。

DES术后1个月内口服阿司匹林最佳剂量的探讨分析

目的观察冠状动脉药物洗脱支架(DES)经手术置入人体内后,口服不同剂量(100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d)的阿司匹林联合标准剂量氯吡格雷预防急性、亚急性支架内血栓的效果。方法选取置入DES的患者共601例,于术前6 h以上给予负荷剂量的阿司匹林及氯吡格雷各300 mg,根据手术时间先后随机分为A1、A2、A3组,分别口服阿司匹林(ASA)100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d,随访30 d,观察急性、亚急性支架内血栓的发生率,与此同时也要统计阿司匹林不良反应发生率。结果在30 d观察期内,A1、A2、A3组均无急性支架内血栓发生,只有A2组2例发生亚急性支架内血栓事件。A1、A2、A3三组的急性、亚急性支架内血栓的发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05);发生不良反应(皮下淤血、鼻出血、牙龈出血、消化道出血、消化道反应)分别为7例、15例、17例,且各组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P均<0.05)。服用阿司匹林剂量越大不良反应发生率越高。结论为预防急性、亚急性支架内血栓,在DES置入术后30 d内每天口服100 mg阿司匹林即可,这样也能降低与阿司匹林有关的不良反应的发生率。

基于均匀设计法优化绿原酸-栀子苷组合治疗实验性脂肪肝大鼠的剂量配比

目的:运用"均匀设计法"优化绿原酸-栀子苷组合治疗实验性脂肪肝大鼠的最佳剂量配比,探讨中药有效成分配伍配比规律。方法:运用数学模型"均匀设计法"对绿原酸-栀子苷组合中的2种中药有效成分进行分组设计,分为6种组合对高脂饮食诱导的实验性脂肪肝大鼠模型进行治疗,观察各组大鼠肝脏的病理变化,并以肝组织甘油三酯(TG)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(CHO)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)测定作为筛选指标,优选二者的最优剂量配比,并根据所得重新分组验证。结果:与正常组比较,模型组脂肪肝大鼠肝组织TG、血清LDL-C、CHO含量明显升高(P<0.01),血清HDL-C含量明显降低(P<0.01),血清ALT、AST活性明显升高(P<0.01),肝组织存在明显脂肪变性。经多元逐步回归分析,绿原酸-栀子苷组合治疗脂肪肝的最佳剂量配比是绿原酸90mg+栀子苷90mg。结论:应用均匀设计与药效学分析的方法可有效优化中药有效成分组合的最佳剂量配比。

生理药代动力学模型预测替格瑞洛药动和药效

目的建立替格瑞洛(ticagrelor,TIC)在中国人和欧洲白种人的群体生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic,PBPK)模型。方法通过文献获得TIC建模的参数,然后将这些参数整合进入PK-Sim软件中,构建群体PBPK模型。结果PBPK模型预测AUC和Cmax与实测值的倍数误差均在0.5~2.0;预测的血小板抑制率(IPA,%)与临床实测值基本吻合。PBPK模型预测的酮康唑和利福平对TIC和活性代谢物AR-C124910XX的AUC和Cmax的影响,均与临床数据一致。应用PBPK模型结合TIC谷浓度(Ctrough)均值和95%置信区间方法,确定TIC临床最优的给药剂量为60 mg BID(一天给药两次)或90 mg BID或180 mg OD(一天给药一次)。结论所建立的PBPK模型可较好预测TIC单独给药或与其他CYP代谢酶调节剂联用时的体内稳态Ctrough和IPA(%),且能通过模型指导TIC的最优给药剂量。

均匀设计法筛选茵陈蒿汤抗脂肪肝脂质代谢异常的效应组分

目的：运用均匀设计法筛选茵陈蒿汤抗脂肪肝脂质代谢紊乱的效应组分及其最优剂量配比，探讨揭示复方配伍理论科学内涵的研究方法。方法：将茵陈蒿汤（茵陈、栀子、大黄）进行分组设计，分为6种中药组合，对高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝模型进行干预，观察各组大鼠肝脏的病理变化，并以血清三酰甘油（TG）、肝组织TG、血清低密度脂蛋白（LDL）测定作为筛选指标，分析不同作用途径的效应组分及其最优剂量配比。结果：较之正常组，模型组血清TG、LDL和肝组织TG含量均明显升高（P〈0．05～0．01），肝组织存在明显脂肪变性；各药物纽上述脂肪病理改变程度均明显减轻。根据均匀设计实验逐步回归分析，降低血清TG和降低肝组织TG的效应组分分别是茵陈、栀子。而茵陈与大黄对降低血清LDL有明显疗效，以茵陈0．3g＋大黄0．15g为最优剂量组合。结论：茵陈蒿汤通过多途径调节脂肪肝的脂质代谢，其不同作用途径存在特定的效应组分及相应的最优剂量配比。