1-(取代苄基)-N-取代基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成及抗惊厥活性

取代氯苄与叠氮钠反应得取代苄基叠氮,再与丙炔酸乙酯环合和酰胺化得13个1-(取代苄基)-N-取代基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物3a-3m．产物经IR,1H-NMR,MS及元素分析确证了结构．采用最大电惊厥法,测定了13个化合物的抗惊厥活性．结果显示,所合成的化合物均有不同程度的抗惊厥活性．其中,苄基环上引入氯原子时,抗惊厥作用显著降低;而引入1个或2个氟原子时,抗惊厥活性显著增强．侧链酰胺氮上有取代基时,抗惊厥活性降低,且其取代基越大活性越低．

天南星超临界CO_2乙醇萃取物抗惊厥作用的实验研究

目的研究中草药天南星超临界CO2乙醇萃取物对不同惊厥动物模型的对抗作用,并探讨其作用机制。方法采用最大电休克(MES)和戊四唑惊厥模型(MET),以托吡酯(TPM)为阳性对照,观察其抗惊厥作用;建立大鼠皮层定位注射青霉素点燃模型,观察其灌胃给药对惊厥行为和脑电图的影响。结果天南星超临界CO2萃取物对MES模型有对抗作用,且量效呈正相关性。可延长MET惊厥潜伏期(P<0.01),对抗MET发作。对青霉素点燃模型亦产生对抗作用,可延长痫性发作潜伏期、减轻发作程度,延长痫性放电的潜伏期,减少痫波发放频率,减小放电最高波幅,与模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论天南星超临界CO2乙醇萃取物可剂量依赖性对抗小鼠最大电休克惊厥,对抗戊四唑惊厥,也能对抗大鼠皮层定位注射青霉素点燃发作,其抗惊厥作用性质和TPM相似。

茶碱并四唑类衍生物的设计合成以及抗惊厥活性的研究

寻找高效的潜在抗癫痫药物,设计合成系列目标化合物并测定其抗惊厥活性。以8-氯茶碱为起始原料,经取代、肼代和环合3步反应合成目标化合物,并采用最大电惊厥法对所合成化合物进行抗惊厥活性的测定。所有合成化合物结构经^1HNMR和^13CNMR进行确证。其中,4-正壬烷-6,8-二甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]四唑-5,7（6H,8H）-二酮的抗惊厥活性最强,其ED50为22.38 mg/kg,具有潜在的抗癫痫活性。

一种四唑并喹啉化合物的抗惊厥活性研究

为了评价4,5-二氢-7-(4-氯苯氧基)-四唑[1,5-a]喹啉(S2011017)的抗癫痫活性,采用最大电惊厥(Maximum Electron Shock,MES)实验、多种化学致惊实验及急性神经毒性实验,测定了其作用时间和剂量关系。MES实验结果表明,腹腔给药5 min后,S2011017表现出较好的抗癫痫活性(ED50=11.8 mg·kg-1)。在化学致惊实验中,S2011017对异烟肼(ISO),3-巯基丙酸(3-MP),荷包牡丹碱(BIC)和硫代氨基脲(THIO)引起的惊厥有效。因此,由于S2011017表现出广谱的抗惊厥活性,并且能够快速地达到抗惊厥活性的峰值,可以作为一种潜在抗癫痫药,进行深入的成药性评价。

硫氮杂茚联吡唑的合成及其抗惊厥活性

根据药物设计原理,设计并合成了一系列二甲吡唑-1,3-硫氮杂茚衍生物(6a^6o),其结构经1 H NMR,13 C NMR,IR和MS(EI)表征。采用动物模型验证了6a^6o的活性。结果表明:当取代基为正丁基、正戊基、邻位氟取代苄基和2,6-二氯取代苄基时,化合物表现出较好的抗癫痫活性。其中化合物6g的活性和保护指数均优于阳性对照药丙戊酸钠,并且在MTT实验中未见明显毒性。

18种单味中药提取物抗惊厥作用的药效学比较研究

目的比较18种单味中药提取物抗惊厥作用的效能、效价、量效和时效关系。方法采用最大电休克惊厥(MES)模型,分析灌胃(ig)小鼠18种单味中药提取物的抗惊厥率、量效和时效关系,比较各药抗惊厥效能。按Bliss法计算抗MES的ED50和ED95,比较其效价强度。结果 18种单味中药提取物均有不同程度抗MES作用。除白胡椒起效时间为45min外,其余17种中药醇提物起效时间均为30min,均较妥泰(TPM)(1h)起效快。而达峰时间以全蝎最慢(1.5h),蜈蚣、酸枣仁45min达峰,其余醇提物均为60min,但均较TPM(2h)快。天南星作用维持时间最长(8h),其次为茯苓、半夏和全蝎,均为7h。柴胡、石菖蒲、蜈蚣作用持续时间最短,仅为2h,其余各药作用可维持3h^5h,但均较TPM(12h)短。结论 18种受试中药醇提物中全蝎、半夏和知母抗MES作用最强,其次为茯苓和天南星,而蜈蚣和蝉衣的抗惊厥效能最低。

川芎嗪抗小鼠实验性癫痫的研究

目的:系统评价川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)是否具有抗小鼠实验性癫痫作用。方法:采用最大电惊厥(MES)及戊四氮、士的宁、匹罗卡品等癫痫模型。观察川芎嗪(TMP)低、中、高(200、400、800mg.kg-1)剂量对动物惊厥发作数、阵挛潜伏期及动物存活时间等指标的影响,从而分析川芎嗪抗惊厥作用及其时量关系。结果:中、高剂量(400、800mg.kg-1)川芎嗪可明显减少MES发作次数,延长戊四氮、士的宁所致小鼠阵挛潜伏期,同时延长死亡时间。高剂量川芎嗪可延长小鼠匹罗卡品癫痫模型的阵挛时间,与模型组相比,差异有统计学意义。结论:川芎嗪对癫痫有一定防治作用,并存在一定的量效关系。

石菖蒲抗癫癎活性成分研究(一)——α-细辛醚抗癫癎作用的药理实验与临床观察

本实验从中药石菖蒲挥发油中采用“碱一步催化回流法”制备α-细辛醚,用小白鼠研究了α-细辛醚的抗癫癎作用。实验以下列方法引起惊厥:(1)Toman最大电惊厥发作法;(2)腹腔注射戊四氮;(3)腹腔注射士的宁;(4)腹腔注射咖啡因。实验结果:选用140mg/kgα-细辛醚可以消除电惊厥的发作和对抗38mg/kg戊四氮致阵挛性惊厥。但不能降低士的宁、咖啡因所引起的强直性惊厥。

1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究进展

目的:综述1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究进展.方法通过国内外文献调研对1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究新进展进行概述.结果与讨论含有1,2,4-三唑结构的化合物在抗癫痫药物研究领域具有巨大的开发潜力,通过对该类结构的深入研究,将会有更多的1,2,4-三唑类化合物被开发为抗癫痫药物而用于临床.

1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及其抗惊厥活性

目的设计合成一系列1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉衍生物,并评价其抗惊厥活性和神经毒性。方法以4-羟基喹啉-2(1H)酮为起始原料,经烷基化、氯代、肼代、环合等反应合成1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉衍生物。通过最大电惊厥实验(MES)和旋转棒法(Rotarod),分别测定目标化合物的抗惊厥活性和神经毒性。结果合成了12个新化合物,其结构经1H-NMR、EI-MS和IR谱确证。结论药理学实验结果表明,部分化合物在不同剂量下显示出抗惊厥活性,其中,5-苄氧基-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(10b)的活性最强,其半数有效量ED50值为18.0mg.kg-1,保护指数PI为7.9,虽然该化合物的活性低于阳性对照药卡马西平,但其保护指数优于卡马西平(PI=6.4),有进一步研究的价值。

酞嗪并三唑或四唑类衍生物的合成及其抗惊厥活性研究

设计合成了6-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪和6-取代四氮唑并[5,1-a]酞嗪四个系列16个衍生物.其化学结构均经过1H NMR、13C NMR、IR和HRMS确征.药理方面,利用最大电惊厥法(MES),以小鼠腹腔给药测定其抗惊厥活性.实验结果显示N-(4-溴苯基)-四唑[5,1-a]酞嗪-6-胺(7a)的抗惊厥活性最强,其半数有效量ED50为5.89 mg·kg-1,抗惊厥作用强于对照药卡马西平.

6-取代-吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪类衍生物的合成及抗惊厥活性研究

设计合成了一系列6-取代-吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪类衍生物,分别采用最大电惊厥法(MES)和旋转棒法测定其对小鼠的抗惊厥活性及神经毒性.其化学结构均经过~1H NMR、^(13)C NMR、MS和HRMS进行确征.实验结果显示,6-苯氧基-吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(5g)的半数有效剂量(ED_(50))为93.9 mg·kg^(-1),保护指数为24.3,其安全性高于对照药卡马西平,是一种潜在的抗癫痫候选化合物.

4-(4-烷氧基苯基)-3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮类化合物的合成及其抗惊厥活性

目的设计合成一系列4-(4-烷氧基苯基)-3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮类化合物,并评价其抗惊厥活性和神经毒性。方法以对乙酰氨基酚为起始原料,经烷基化、水解、环合等反应合成1,2,4-三唑-5(4H)-酮类化合物。通过最大电惊厥实验(MES)和神经毒性实验(NT),分别测定目标化合物的抗惊厥活性和神经毒性。结果与结论合成了20个新化合物,其结构经IR、1H-NMR和ESI-MS确证。药理学实验结果表明,所有化合物在不同剂量下都显示出抗惊厥活性。其中,3-乙基-4-(4-戊氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(4e)的活性最强,其半数有效量ED50值为26.9 mg·kg-1,保护指数(PI)为11.0,虽然该化合物的活性低于阳性对照药卡马西平,但其保护指数优于卡马西平(PI=6.4);3-乙基-4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(4n)的ED50值为61.1 mg·kg-1,但其PI大于17.0,明显优于卡马西平,具有进一步研究的价值。

半夏超临界CO_2乙醇萃取物抗惊厥作用的实验研究

目的:研究半夏超临界CO2乙醇萃取物对不同惊厥动物模型的对抗作用,并探讨其作用机制。方法:采用最大电休克(MES)和戊四唑惊厥模型(MET),以托吡酯(TPM)为阳性对照,观察其抗惊厥作用;建立大鼠皮层定位注射青霉素点燃模型,观察其灌胃给药对惊厥行为和脑电图的影响。结果:半夏超临界CO2萃取物对MES模型有对抗作用,且量效呈正相关性。可延长MET惊厥潜伏期(P<0.01),对抗MET发作。对青霉素点燃模型亦产生对抗作用,可延长痫性发作潜伏期、减轻发作程度,延长痫性放电的潜伏期,减少痫波发放频率,减小放电最高波幅,与模型组比较,均具有显著性差异(P<0.05,P<0.01)。结论:半夏超临界CO2乙醇萃取物可剂量依赖性对抗小鼠最大电休克惊厥,对抗戊四唑惊厥,也能对抗大鼠皮层定位注射青霉素点燃发作,其抗惊厥作用性质和托吡酯相似,而抗青霉素点燃发作较托吡酯强。

半夏等7种中药超临界CO_2萃取物抗惊厥作用比较

目的:对柴胡等7种中草药的超临界CO2萃取物进行抗惊厥作用的比较,并初步探讨其作用机制。方法:将昆明种小鼠1 060只随机分为11组,柴胡CO2萃取物组(柴Ⅰ)、柴胡CO2乙醇提取物组(柴Ⅱ)、石菖蒲CO2萃取物组(石Ⅰ)、石菖蒲CO2乙醇提取物组(石Ⅱ)、天南星CO2乙醇提取物组(天Ⅱ)、钩藤CO2乙醇提取物组(钩Ⅱ)、半夏CO2乙醇提取物组(半Ⅱ)、瑞香狼毒CO2萃取物组(狼Ⅰ)和柏子仁CO2萃取物组(柏Ⅰ)、托吡酯组、生理盐水组,每组分为4～6个剂量组,每个剂量组20只,ig给药,观察各剂量组对最大电休克(maximal electroshock seizure,MES)模型的对抗作用;以上述各药抗MES惊厥的ED50为给药剂量,观察ig各药对小鼠戊四唑惊厥模型(metrazol seizure test,MET)的对抗作用;由小鼠抗MES惊厥的ED95折算得到大鼠ig剂量,建立大鼠皮层定位注射青霉素点燃模型,比较各药对惊厥行为和脑电图的影响。结果:①9种受试中药提取物中天Ⅱ、钩Ⅱ、石Ⅰ、半Ⅱ、狼Ⅰ、柴Ⅰ、石Ⅱ对MES模型均有对抗作用,且量效均呈正相关性。②7种受试中药提取物均可延长MET惊厥潜伏期,数值由大到小排列依次为天Ⅱ、钩Ⅱ、石Ⅰ、半Ⅱ、狼Ⅰ、柴Ⅰ、石Ⅱ,其中天Ⅱ(11.06±4.32)min的作用效果优于托吡酯(9.57±4.47)min。③CO2萃取物较CO2乙醇萃取物起效快,作用持续时间短。(4)半Ⅱ、柴Ⅰ、天Ⅱ、钩Ⅱ、石Ⅰ、石Ⅱ均可不同程度的延长青霉素诱发的痫性发作潜伏期、减轻发作程度,延长痫性放电的潜伏期,减少痫波发放频率,减小放电最高波幅。结论:天Ⅱ、钩Ⅱ、石Ⅰ、半Ⅱ、狼Ⅰ、柴Ⅰ、石Ⅱ均可对抗小鼠MES和MET惊厥;半Ⅱ、柴Ⅰ、天Ⅱ、钩Ⅱ、石Ⅰ、石Ⅱ可抑制大鼠皮层定位注射青霉素诱发的癫痫发作和痫性放电,其中半Ⅱ是对抗青霉素点燃惊厥发作最有效的药物,且对该模型的对抗作用优于托吡酯。

4-(4-烷氧基苄基/苯乙基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮类化合物的合成及其抗惊厥活性

目的设计合成一系列4-(4-烷氧基苄基/苯乙基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮类化合物,并评价其抗惊厥活性和神经毒性。方法以对羟基苄胺和对羟基苯乙胺为起始原料,通过氨基保护、羟基烷基化、氨基脱保护以及氨基成三唑酮环反应合成目标化合物。采用最大电惊厥实验(MES)评价化合物的抗惊厥活性,采用旋转棒法测定其神经毒性。结果与结论合成了26个未见文献报道的新化合物,其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和EI-MS谱确证。活性实验结果表明,所有化合物在不同剂量下都显示出抗惊厥活性。其中,4-[4-(3-氟苄氧基)苯乙基]-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(9f)的活性最强,其半数有效量ED50值为19.5 mg·kg-1,保护指数(PI)为5.1。该化合物的PI值高于阳性对照药丙戊酸钠,低于卡马西平。

1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂-2-酮的合成及生物活性

合成了一系列1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂-2-酮衍生物。采用最大电惊厥实验测定化合物的抗惊厥活性,其中的1,3,4,5-四氢-7-丁氧基-2H-1-苯并氮杂-2-酮(4b)具有较强的抗惊厥活性,ED50为52.8mg/kg,TD50为246.2mg/kg,PI为4.7。