镍的未观察到有害作用剂量研究及其在生物相容性评价中应用初探

为获得静脉途径镍暴露的NOAEL以便科学高效地评价含镍医疗器械的生物相容性,该研究通过两个阶段,第一阶段4.9、3.7、2.5 mg/(kg·d),第二阶段1.2及0.25 mg/(kg·d),共5个剂量组以连续14 d静脉给予SD大鼠含镍离子(Ni^2+)溶液的方式,研究镍对大鼠的亚慢性全身毒性作用,结果显示当给予镍离子剂量为0.25 mg/(kg·d)时,大鼠未表现出亚慢性全身毒性反应,并经镍钛合金材料验证该结论。由此以100倍安全因子推算,对于体重60 kg成人,镍离子的TTC为150μg/d。

饲料中三聚氰胺对花鲈生长、生理机能及组织残留的影响

研究以花鲈(Lateolabrax japonicus)为实验对象,通过在花鲈饲料中添加不同剂量的三聚氰胺进行56d的花鲈摄食生长实验,探讨三聚氰胺对花鲈的生长性能、生理机能、组织残留及肾脏组织学的影响。实验设计为5个不同剂量的三聚氰胺(0、500、2000、5000及10000 mg/kg)处理组,每个处理组3个重复。花鲈[初始体重(30.6±0.1)g]在半流水养殖系统中进行养殖,定期检测水质。实验结果表明:56d实验期内5个处理组花鲈的三聚氰胺日摄入量分别为0、8.26、32.38、80.34及148.83 mg/kg.w/d。三聚氰胺显著影响了花鲈的摄食与生长(P<0.05),最高剂量组(10000 mg/kg)花鲈的摄食率显著低于对照组(P<0.05),而末均重和特定生长率显著低于0、500及2000 mg/kg处理组(P<0.05),其他各组间无显著差异(P>0.05)。三聚氰胺对花鲈的饲料系数及存活率没有显著影响(P>0.05)。实验结束时,各处理组全鱼的水分、粗灰分及粗蛋白质含量无显著差异(P>0.05)。随着三聚氰胺添加量的升高,花鲈血清碱性磷酸酶(ALP)的活性逐渐升高,5000 mg/kg组的血清碱性磷酸酶活性显著高于对照组(P<0.05)。花鲈的肝脏和肌肉中均检测到了三聚氰胺的残留,在三聚氰胺日摄入量为148.83 mg/kg.w/d时,肝脏三聚氰胺残留量达到57.9 mg/kg,肌肉中三聚氰胺的残留量在三聚氰胺日摄入量80.34 mg/kg.w/d和148.83 mg/kg.w/d处理组分别为47.63 mg/kg和73.17 mg/kg。5000和10000 mg/kg饲料组花鲈的肾脏受到严重损伤,但没有发现结晶样物质存在。三聚氰胺对花鲈56d的最大未观察到有害作用剂量(NOAEL,no-observed-adverse-effect-level)为8.26 mg/kg.w/d。

1,8-桉叶油素亚慢性中毒对小鼠血液生化指标的影响

【目的】研究1,8-桉叶油素亚慢性中毒对小鼠体质量、血常规及血液生化指标的影响。【方法】将160只体质量15~17g的小鼠随机分为4组,每组40只,分别灌胃剂量为192.45,64.15,21.38mg/kg的1,8-桉叶油素和体积分数0.5%吐温-80水溶液（对照组）,每组按10g体质量0.2mL给药,1次/d,连续灌胃染毒90d,分别于给药第30,60,90天和停药后30d测定小鼠体质量、血常规和血液生化指标。【结果】与对照组相比,64.15和21.38mg/kg 1,8-桉叶油素在试验期间对小鼠的体质量、血常规及血液生化指标的影响均无统计学差异（P〉0.05）;192.45mg/kg 1,8-桉叶油素在灌胃60和90d时,对小鼠的血常规和血液生化指标有不同程度的影响,多数指标与对照组差异显著（P〈0.05）;停药后30d,1,8-桉叶油素各剂量组的血常规和血液生化指标与对照组差异不显著（P〉0.05）。【结论】1,8-桉叶油素对小鼠有亚慢性毒性作用,其有害作用剂量（NOAEL）为64.15mg/kg,损害作用最低剂量（LOAEL）为192.45mg/kg;1,8-桉叶油素对小鼠血液生化指标的影响在短期内是可逆的。

半胱胺盐酸盐在大口黑鲈饲料中的应用及耐受性评价

实验结合营养学和毒理学的实验方法,对饲料中不同剂量半胱胺盐酸盐预混剂(Cysteamine Hydrochloride,CSH,含量27%)对大口黑鲈(Micropterus salmoides)生长性能、血液生理生化指标、消化酶活性和器官组织学的影响进行了评估,研究其对大口黑鲈生长性能的影响,并对CSH作为大口黑鲈饲料添加剂的安全性进行评价。结果表明:CSH添加量为648 mg/kg组的鱼体特定生长率和摄食率以及肠道胃蛋白酶、胰蛋白酶活性均显著高于对照组(P<0.05),但饲料系数、存活率、肥满度、内脏比和肝指数、血液生理生化指标、淀粉酶活性对照组相比差异不显著(P>0.05),该组大口黑鲈肝脏和肠道显示轻微损伤。添加32400 mg/kg组,各项生长指标、存活率、胃蛋白酶和胰蛋白酶活性均显著小于对照组(P<0.05)。根据大口黑鲈生长、消化酶活性及组织切片结果确定受试物(含CSH27%)对大口黑鲈56d最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)为24 mg/kg.w.d,折算CSH对大口黑鲈56dNOAEL为6.5 mg/kg.w.d。

槟榔多糖多酚对大鼠的亚慢性毒性研究

目的:研究槟榔多糖多酚对大鼠的亚慢性毒性作用,为槟榔的开发利用提供毒理学依据。方法:SPF级Wistar大鼠100只,雌雄各半,随机分为4组:0.28和0.83 g/kg槟榔多糖多酚组,每组20只,染毒90 d后处死;2.50 g/kg槟榔多糖多酚组和对照组,每组30只,其中20只在染毒90 d后处死,10只在染毒90 d后停止给予受试物,进入恢复期继续正常饲养28 d。染毒期间按10 mL/kg连续灌胃90 d,每天1次,对照组给予等体积蒸馏水。每周称量大鼠体质量和进食量,计算食物利用率,分别于染毒期和恢复期结束后检测血常规、血生化、尿液指标,大鼠麻醉后解剖进行大体观察、计算主要脏器的脏器系数并进行组织病理学检查。结果:2.50 g/kg槟榔多糖多酚组大鼠染毒期体质量总增量低于对照组,除雄性大鼠第1周食物利用率低于对照组(P<0.05)外,其余各周大鼠的食物利用率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.50 g/kg槟榔多糖多酚组雌雄大鼠各有5只于灌胃第3周出现精神欠佳、被毛不顺、胃肠胀气、活动减少等症状,于90 d染毒期间各死亡2只,于濒死前解剖肉眼可见胃肠胀气、胃肠壁变薄呈透明状,但主要脏器组织病理学检查未见明显异常。其他剂量组大鼠在90 d染毒期及恢复期与对照组比较未见明显异常,血常规、血生化、尿液个别指标与对照组比较虽有统计学差异,但均在本实验室正常检测值范围内,无生物学意义。主要脏器系数和组织病理学检查未见明显异常。考虑大鼠的死亡可能为大剂量槟榔多糖多酚引起胃肠胀气严重导致进食及消化受阻所致。在本试验条件下,槟榔多糖多酚灌胃Wistar大鼠90 d,未观察到有害作用剂量(NOAEL)为0.83 g/kg。结论:2.50 g/kg槟榔多糖多酚灌胃90 d可引起Wistar大鼠精神萎靡、胃肠胀气、进食及消化受阻,此症状虽可逆,但剂量过高可致死亡,因此槟榔多糖多酚的开发利用需控制在安全剂量范围内。

异丙隆原药慢性毒性研究

目的为了解异丙隆原药的慢性毒性，提出其慢性最小有害作用剂量（LOAEL）和无害作用剂量（NOAEL）。方法480只SD种雄性和雌性大鼠（体重110～140g）分为4组，3个染毒组分别喂饲染毒异丙隆原药50．0mg／（kg·d）（高剂量组）、5．0mg／（kg·d）（中剂量组）和0．5mg／（kg·d）（低剂量组），对照组喂饲正常饲料，历时2a；观察大鼠日常表现、检测体重和饲料消耗量；检查了解解剖、病理、血液学、血液生化和尿液等指标的改变。结果高剂量组雌性和雄性大鼠的体重增长分别从试验第6周和第11个月开始减慢（P〈0．01）；高、中两剂量组雄性大鼠肝脏肿大，肝细胞水肿样变性和脂肪变性。结论异丙隆原药对雌性和雄性大鼠慢性毒性的LOAEL分别为50．0mg／（kg·d）和5．0mg／（kg·d），而NAOEL为0．5mg／（kg·d）。

98%呋虫胺原药对大鼠两代繁殖毒性研究

为探讨98%呋虫胺原药对大鼠亲代生殖与子代早期发育的影响,采用饲喂法进行亲代(F0)和子一代(F1)染毒,剂量分别为0、8、40和200mg/(kg·d),连续饲喂8周,观察亲代和子代大鼠的毒性表现,对生殖器官进行病理检查,计算繁殖指数和脏器系数。结果表明,与阴性对照组相比,F1代高剂量组雌性大鼠第2~7周的摄食量及总摄食量降低(P<0.01;P<0.05);高剂量组仔鼠出生存活率偏低(P<0.05)。供试药剂对两代大鼠的最大无作用剂量为40mg/(kg·d),最小有害作用剂量为200mg/(kg·d)。

荧光增白剂220的毒理学数据和其使用安全性

荧光增白剂220是造纸行业目前广泛使用的品种,可用于纸浆、表面涂层和表面施胶等多种增白工艺.荧光增白剂220在国内外有很长的应用历史;同时,多年来其使用安全性也一直受到人们的关注.该文简述了荧光增白剂220的使用特点;同时根据经济合作和发展组织筛选信息数据集（OECD SIDS）对荧光增白剂220的评估报告和其他相关资料,从荧光增白剂220环境暴露的来源、分布和转归,及其急性毒性、刺激、致敏、重复-剂量毒性、遗传毒性（基因突变、细胞遗传）、致癌性、生殖毒性、发育毒性、对水生和陆生生物毒性等方面,将荧光增白剂220的毒理学数据和其对人、动物和环境的影响作了比较详细的介绍,使人们对该产品的使用安全性有一个比较全面的认识和了解.

化学战剂路易氏剂的大白鼠围产期毒性试验

为充分了解路易氏剂潜在的毒性和致畸作用,考察了其对大白鼠围产期的毒性特征,以w(路易氏剂)为0.650、0.325和0.217 mg/kg作为高、中、低剂量组,从F0代鼠妊娠15 d开始至哺乳28 d停止,研究其对F0代母鼠及F1代仔鼠存活率、体质量、生理发育、反射行为、生殖功能的影响.结果表明,路易氏剂对F1代仔鼠的最大无害作用剂量(NOAEL)为0.217 mg/kg,最小有害作用剂量(LOAEL)为0.325 mg/kg.路易氏剂围产期施毒对母鼠及仔鼠有较明显的影响.4种战剂(路易氏剂、二苯氯胂、苯氯乙酮和二苯氰胂)对围产期仔鼠的毒性依次为路易氏剂>二苯氯胂>苯氯乙酮,而二苯氰胂对围产期F1代仔鼠的毒性与路易氏剂没有显著区别.

脲醛聚合物对吉富罗非鱼的急性毒性研究

采用浸泡和口服2种致毒方式,对吉富罗非鱼(Oreochromis niloticus,GIFT)进行脲醛聚合物的急性毒性研究。浸泡实验采用的实验鱼初始体质量3.6g左右;口服实验采用的实验鱼初始体质量为(55.00±0.05)g,在饲料中添加不同浓度的脲醛聚合物进行21d的摄食养殖实验。实验结果表明:在浸泡致毒方式下,脲醛聚合物对吉富罗非鱼24h的半致死浓度LC50=2414.2mg/L,LC5095%可信限为2254.1～2585.7mg/L;在21d口服实验中,饲料中添加5000和10000mg/kg脲醛聚合物显著降低了吉富罗非鱼的摄食率、末均重和特定生长率(P<0.05),对存活率及饲料系数没有显著影响(P>0.05)。饲料中添加10000mg/kg脲醛聚合物组的血清碱性磷酸酶活性显著低于对照组及5000mg/kg组,血清胆固醇显著低于对照组(P<0.05),脲醛聚合物对吉富罗非鱼21d的最大未观察到有害作用剂量(no-observed-adverse-effectlevel,NOAEL)为13.2mg/(kg·w·d)。

C．I．荧光增白剂28／113的毒理学数据和其使用安全性

C．I．荧光增白剂28／113是造纸行业目前广泛使用的品种。可用于纸浆、表面涂层和表面施胶等多种增白工艺，在国、内外有很长的应用历史；同时，多年来其使用安全性也一直受到人们的关注。该文简单叙述了C．I．荧光增白剂28／113的使用特点：同时根据经济合作和发展组织的筛选信息数据集（OECDSIDS）对C．I．荧光增白剂28／113的评估报告和其他相关资料。从C．I．荧光增白剂28／113环境暴露的来源、分布和转归，及其急性毒性、刺激、致敏、重复一剂量毒性、遗传毒性（基因突变、细胞遗传）、致癌性、生殖毒性、发育毒性、对水生和陆生生物毒性等方面，将C．I．荧光增白剂28／113的毒理学数据和其对人、动物和环境的影响作了比较详细的介绍。目的是让人们对该产品的使用安全性有一个比较全面的认识和了解。

危险度评价中的毒理学关注阈值原则

毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)原则作为一项新的危险度评价原则,已经相继被多个国际组织认可和采纳,并成功应用于评价食物中低水平暴露的化学物质和调味料等物质的毒理学安全性,并在其它领域也显示出潜在应用价值。本文就TTC原则的概念、与毒理学毒性终点之间关系、TTC决策树的应用以及在危险度评价中的作用作简要综述。

牛大力亚慢性毒性研究

目的通过开展牛大力的亚慢性毒性试验,为其安全性评价提供试验依据。方法80只SPF级SD种大鼠(雌雄各半)分成4个组,分别为低、中、高3个剂量组[0.86、2.58、7.73 g/(kg·bw)]和阴性对照组,经口灌胃分别给予相应剂量的牛大力,阴性对照组给予纯净水,连续灌胃90 d。实验结束,大鼠经腹腔麻醉后采血检测血液指标,采集脏器称重及计算脏/体比,并进行病理学检查。结果各剂量组动物生长发育良好,体重、摄食量、食物利用率、血常规、凝血、血生化指标、脏器重,以及脏/体比指标与阴性对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),组织病理学观察未见与受试样品有关的病理改变。结论在本试验条件下,确定受试样品牛大力对雌、雄性大鼠的未观察到有害作用剂量(NOAEL)均为75.00 g/(kg·bw),未见亚慢性毒性。

基准剂量法在90d经口毒性试验中的应用

目的采用基准剂量(BMD)法对某化学品90 d经口毒性试验数据进行分析,通过已明确无明显有害作用剂量和基准剂量的农药/化学品案例,将BMD法与传统的非致癌危险度评价法(NOAEL法)进行比较和讨论。方法经口灌胃大鼠某化学品0、100、300和1 000 mg/kg·bw·d,1次/d,连续90 d。观察记录大鼠中毒体征及死亡情况、体重变化、血常规、血生化、尿液检查和病理组织学检查。根据BMD法对试验的毒效应数据进行筛选,采用BMDS2.5软件,分析每一个筛选出的毒性终点数据,得出基准剂量。结果雌鼠高剂量组1 000 mg/kg·bw·d第1、3、7、8和9周体重降低、肺重量升高、脑\肝\肺脏器系数升高、凝血酶原时间升高,某化学品大鼠90 d经口毒性试验的NOAEL为300 mg/kg·bw·d。将具有统计学意义、毒理学意义以及显著剂量-反应趋势的数据(雌鼠肺重量、肝/肺脏器系数和凝血酶原时间)用BMD法进行分析,最终选择最敏感的毒性效应"凝血酶原时间"的基准剂量下限值(BMDL),141.7 mg/kg·bw·d,作为计算参考剂量的基础。结论在计算参考剂量时,以剂量-反应关系模型为基础的BMD法优于利用单个剂量点的NOAEL法,然而BMD法却需要更高质量的试验数据和更复杂的数据分析过程。

基准剂量法及其在风险评估中的应用

风险评估的目的之一是确定人类对特定危害的安全暴露水平,传统上通过未观察到有害作用剂量(NOAEL)法来推导。与传统的NOAEL法比较,基准剂量(BMD)法有许多优点,能更科学地进行风险评估。本文将系统介绍BMD法及其在风险评估中的应用。

生殖和发育毒性筛选试验中基准剂量法的应用

目的应用基准剂量(BMD)法对生殖和发育毒性筛选试验的常规数据和生殖数据进行分析,并与传统的非致癌危险度评价无明显有害作用剂量(NOAEL)法进行比较。方法将120只SPF级健康成年SD大鼠随机分为对照组及低、中、高剂量染毒组,雌性大鼠染毒剂量为0、12.5、50和200 mg/kg BW,雄性大鼠染毒剂量为0、10、40和150 mg/kg,每天1次经口灌胃给予一种腈类化合物,染毒周期54天。记录各组大鼠体重、摄食量、中毒体征,仔鼠数量、窝重、性别、死产、活胎和外观畸形,孕鼠着床数和黄体数,计算生殖器官脏器系数,并进行病理组织学检查。确定关键临界毒性效应的剂量作为NOAEL的参考剂量。利用EPA开发的BMDS 2.6软件分析所有符合条件的毒性效应数据,选择敏感性最高的毒效应指标,取其最佳BMD的95%CI下限(BMDL)作为风险评估基准参考剂量。结果高剂量组染毒后第1、2、5及6周,雌鼠每日平均摄食量[(16.39±0.75)、(16.57±0.24)、(43.65±1.94)和(31.18±6.93)g]与对照组[(20.79±0.11)、(18.30±0.87)、(46.20±1.90)和(43.57±10.67)g]比较均明显减少(P<0.01)。高剂量组20天孕鼠体重[(353.67±29.73)g]较对照组[(389.83±29.46)g]明显降低(P<0.01),仔鼠0天和4天窝重[(64.97±37.75)和(108.66±62.67)g]较对照组[(94.39±23.00)和(156.37±29.06)g]降低(P<0.05)。低、中、高剂量组母鼠的着床损失率分别为15.2%、19.6%和47.0%,与对照组(5.7%)比较明显升高,中、高剂量组差异有统计学意义(P<0.01)。NOAEL方法判断试验关键效应为母鼠着床损失,NOAEL水平设为12.5 mg/kg BW。BMD软件筛选生殖数据敏感性最高的毒效应为母鼠着床损失,17.8 mg/kg BW为最佳BMDL值。结论该生殖和发育毒性筛选试验中,采用BMD方法得到BMDL参考剂量为17.8 mg/kg BW。

基准剂量法在长期暴露毒性评价中的研究进展

风险评估是为了评价特定危害因素下的人群暴露水平。传统毒性分析方法常采用未观察到有害作用剂量(NOAEL)对毒性结果进行定量,除以不确定系数,以外推得到人群的安全摄入水平(ADI)和参考剂量(Rf D)。多年实践证明,NOAEL法过多依赖实验设计,在安全性评价应用中存在诸多局限性。基准剂量(BMD)法是一种新的确定Rf D的方法,具有诸多优点,能更科学地进行风险评估。该文综述了BMD法原理及分析软件、与NOAEL相比的优点、在长期暴露毒性实验中应用及方法完善等的研究进展,为后期在长期暴露毒性实验及其他化合物风险评估中的应用提供相关参考。

食用色素红曲红的急性和亚慢性经口毒性研究

目的 通过开展食用色素红曲红的急性和亚慢性经口毒性试验,探讨其食用安全性,为红曲红的风险评估和标准修订提供依据。方法 急性经口毒性试验采用限量法。KM种小鼠24 h内一次经口灌胃给予10 g/kg·bw红曲红,观察动物的中毒体征和死亡情况;亚慢性经口毒性试验采用148只SPF级SD种大鼠(雌雄各半),主试验组大鼠经口灌胃给予0.50、1.08、2.32和5.00 g/kg·bw的红曲红90 d,中期和恢复期卫星组大鼠分别经口灌胃给予5.00 g/kg·bw的红曲红45 d, 90 d后继续观察28 d。结果 急性经口毒性试验期间未出现动物中毒反应和死亡,获得雌性和雄性小鼠经口LD50>10 g/kg·bw;亚慢性经口毒性试验期间无动物死亡,红曲红对大鼠一般临床观察、体重和摄食、血液学、血清生化、尿常规、尿生化及病理学指标均无明显影响。结论 红曲红急性经口毒性分级为实际无毒;亚慢性经口毒性雌性和雄性大鼠未观察到有害作用剂量为5.00 g/kg·bw(本试验最高剂量)。

多效唑原药对SD大鼠慢性毒性与致癌性

目的探讨多效唑原药对SD大鼠的慢性毒性与致癌作用。方法无特定病原体级刚断乳SD大鼠按体质量随机分为对照组和低、中、高剂量组,每组120只,雌雄各半。采用饲喂法对大鼠进行为期2年的慢性毒性与致癌合并实验,4组雌性大鼠染毒剂量分别为0.0、11.7、48.5、193.9 mg·kg^(-1)·d^(-1),雄性大鼠染毒剂量分别为0.0、13.5、54.2、241.9 mg·kg^(-1)·d^(-1)。实验期间称量大鼠体质量;于染毒结束时进行血常规、血生化、脏器系数和组织病理学检查,计算大鼠死亡率和肿瘤发生率。结果 3个剂量组雌性、雄性大鼠分别在实验1、2周时即可观察到较同时间点同性别大鼠体质量下降(P<0.05)的结果。实验结束时,3个剂量组雌性、雄性大鼠体质量均低于同性别对照组(P<0.05);4组雌性或雄性大鼠死亡率分别比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。3个剂量组雌性大鼠脑脏器系数均高于对照组雌性大鼠(P<0.05),高剂量组雌性大鼠肝脏、肾脏和卵巢脏器系数均高于对照组雌性大鼠(P<0.05)。3个剂量组雄性大鼠总胆红素水平均低于对照组雄性大鼠(P<0.05);中、高剂量组雄性大鼠脑和肺脏脏器系数均高于对照组雄性大鼠(P<0.05),高剂量组雄性大鼠肝脏脏器系数高于对照组雄性大鼠(P<0.05)。共有244只大鼠发生402个自发性肿瘤,肿瘤发生率为50.8%(244/480);对照组和低、中、高剂量组大鼠肿瘤发生率分别为61.7%(74/120)、42.5%(51/120)、50.0%(60/120)、49.2%(59/120),3个剂量组大鼠肿瘤发生率均无较对照组出现有统计学意义的升高。结论在本研究设计的染毒剂量条件下,多效唑原药对雌性和雄性SD大鼠慢性毒性的观察到最低有害作用剂量分别为11.7、13.5 mg·kg^(-1)·d^(-1);未见多效唑原药对SD大鼠具有致癌性。