有限取样法研究吗替麦考酚酯的药时曲线下面积及其验证

目的采用酶放大免疫法检测肾移植术后早期中国成年受者的吗替麦考酚酸(MPA)药代动力学特点,应用有限取样法确定血MPA浓度—时间曲线下面积(MPA AUC)的拟合方程,并进行临床验证。方法将纳入研究的52名受者依据硬币投掷方法随机分为研究组和验证组,所有受者均采用吗替麦考酚酯(MMF)+他克莫司(Tac)、泼尼松(Pred)三联免疫抑制方案。于术后第7天采集2组受者服药前(0 h)、服药后0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12 h(C_(0h)、C_(0.5h)、C_(1h)、C_(1.5h)、C_(2h)、C_(4h)、C_(6h)、C_(8h)、C_(10h)、C_(12h))的血液样本,使用非房室模型分析确定药代动力学参数,在研究组中通过多元线性回归分析确定预测MPA AUC_(0-12h)的有限取样拟合方程,在验证组中评估拟合方程的一致性。结果研究组:3点拟合方程为:MPA AUC_(0-12h)=-1.457+6.853C_(8h)+2.448C_(2h)+2.134C_(4h)(R^(2)=0.965,P<0.001);4点拟合方程为:MPA AUC_(0-12h)=-2.39+7.108C_(8h)+1.928C_(2h)+1.973C_(4h)+0.765C_(1.5h)(R^(2)=0.982,P<0.001)。验证组:3点方程:R^(2)=0.98,95%置信区(-9.1,6.5),有0/21(0%)的受者在95%置信区外,MAE%=2.00%,MPE%=5.49%;4点方程:R^(2)=0.99,95%置信区(-7.0,6.4),有0/21(0%)的受者在95%置信区外,MAE%=0.76%,MPE%=5.25%。结论肾移植受者术后第7天选取合适的取样点,可得到相对精确MPA AUC_(0-12h)的拟合方程,使肾移植受者术后早期MPA的血药浓度监测方案更经济、快捷,给临床医师及时调整治疗策略提供参考。

有限取样法估算中国成年肾移植受者霉酚酸血药浓度-时间曲线下面积

目的建立有限取样方法用于估算霉酚酸(MPA)(免疫抑制药)的AUC。方法31例成年肾移植受者按每次1g,每12h给药1次口服霉酚酸酯(MMF),用线性梯形法计算MPA AUC0-12h,进行相关分析,确定MPAAUC0-12h值的可预测时间点。进行多元线性回归,确定有限取样方案。结果MPAAUC0-12h与服药后0.5h(C0.5,γ=0.60)、1h(C1,γ=0.60)、4h(C4,γ=0.6121)和10h(C10,γ=0.6371)(均P<0.001)血药浓度有较好的相关性,MPAAUC=12.61+0.37C0.5+0.49C1+3.22C4+8.17C10;有84%(26/31)估算AUC误差在10%以内,有97%(30/31)估算AUC误差在20%以内。结论有限取样法可用于估算肾移植受者口服MMF后MPAAUC0-12h。

有限取样法估算中国肾移植患者单个核细胞内他克莫司的暴露量

目的:建立预测肾移植患者服用他克莫司后外周血单个核细胞(PBMC)内暴露量的有限取样法(LSS)模型。方法:23例接受包括他克莫司在内的三联免疫疗法的肾移植患者,收集给药后0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12 h全血标本提取PBMC,采用LC-MS/MS法测定PBMC中他克莫司浓度。以多元线性分析法,获得他克莫司AUC0~12 h的LSS估算模型。用Bland-Altman评价模型的预测值和实际测量值的一致性。结果:建立了包含1~4个采样时间点的LSS模型(r2=0.570~0.989)。预测他克莫司AUC0~12 h的最佳模型为C2-C4-C6-C10(r2=0.989)。C0.5-C6模型(r2=0.849)则适用于短期需要监测的门诊患者。结论:由2-4个时间点组成的LSS模型是评估中国肾移植患者他克莫司AUC0~12 h的有效方法,可为临床监测他克莫司细胞内暴露量提供参考。

有限取样法估算霉酚酸在自身免疫性疾病患者的体内暴露药量

目的建立有限取样法估算霉酚酸(MPA)在自身免疫性疾病(AID)患者的体内暴露药量(AUC)。方法24例AID患者服用霉酚酸醋(MMF)0.75 g,q12 h,达稳态后,检测服药前即刻、服药后0.5,1,1.5,2,4,6,8和12h活性代谢物MPA的血药浓度梯形法计算各例实测AUC_(0-12 h);将24例患者数据资料随机平分为模型资料组与验证资料组,对模型资料组的数据采用多元线性回归法分别拟合1~4个采血点估算AUC_(0-12 h)的数学模型对初选模型用验证资料组数据检验预测偏差和精密度,并结合临床实际情况选择最佳模型。结果 12h谷浓度建立的单点预测模型r^2值为0.957平均预测误差及绝对预测误差分别为-3.93与11.93,均<15%;0.5,1.5,6,8 h或1.5,6,8,12h四点拟合的模型与AUC_(0-12 h)的相关性均达0.996,验证后预测误差在±15%以内的例数为9例;另有2点模型与3点模型,预测效果介于上述两种模型之间。结论结合临床实际情况,精确度较高的四点模型AUC=3.19+0.49c_(0.5h)、+1.76c_(1.5h)+2.95c_(6h)+5.46c_(8h)适用于晨起服药后取血监测的住院患者;相对简便的单点模型AUC=10.82+13.37c_(12 h)适用于夜间服药次日晨起入院监测的门诊患者。Bland-Altman分析显示,两种模型均能较好预测使用MMF+甲泼尼龙二联免疫抑制方案的中国成年AID患者的MPA AUC。

肾移植术后早期血麦考酚酸浓度-时间曲线下面积的有限取样法

目的采用酶标放大免疫技术检测成人肾移植受者术后早期使用吗替麦考酚酯（MMF）后血麦考酚酸（MPA）的药代动力学特点，应用有限取样法确定血MPA药浓度一时间曲线下面积（MPAAUC）的拟合方程。方法67例受者均采用MMF配伍他克莫司和泼尼松的基础免疫抑制方案。术后7d根据内生肌酐清除率（CrCl）将受者分为A组（CrCl≥50ml／min），B组（30ml／min≤CrCl〈50ml／min）和C组（CrCl〈30ml／min），采集受者服药前（0h）、服药后0．5h、1h、1．5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h的外周血样本，分析各组MPA药代动力学参数，并通过多元线性回归分析确定有限取样方案。结果C组AUCO0-12h与A组有显著差异（P〈0．05），A组和B组间药动学参数差异无统计学意义（P〉0．05）。A组＋B组＋C组（ABC组）4点拟合方程为MPAAUC0-12h=4．102＋4．514C6h＋1．893C2h＋4．278C10h＋0．828C0．5h（调整r^2=0．906）；A组＋B组（AB组）4点拟合方程为MPAAUC0-12h=12．883＋1．402C2h＋1．552C6h＋2．958C8h＋1．295C4h（调整r^2=0．819），C组3点拟合方程为MPAAUC0-12h=7．888＋1．957C1.5h＋5．568C6h＋2．246C12h（调整r^2=0．931），4点拟合方程为AUC0-12h=4．129＋1．511C1.5h＋5．796C6h＋2．375C12h＋1．074C1h（调整r^2=0．957）；估算误差、精确度、精密度均在临床可接受范围。AB组3点拟合方程MPAAUC0-12h=14．925＋1．487C2h＋2．946C6h＋2．659C8h及C组2点拟合方程MPAAUC0-12h=9．222＋1．910C1.5h＋6．709C6n的误差指数接近临床可接受范围。结论根据肾移植术后移植肾功能恢复的情况，选取合适的取样点，可以得到比较精确的MPAAUC0-12h拟合方程，使取样方案更便捷、经济和灵活。

有限取样法估算中国肝移植患者服用霉酚酸钠肠溶片后霉酚酸及其代谢物的体内暴露量

目的建立预测肝移植受者口服霉酚酸钠肠溶片(EC-MPS)后霉酚酸(MPA),以及MPA代谢物(MPAG、Ac MPAG)的体内暴露量的有限取样法(LSS)模型。方法 34例接受EC-MPS+他克莫司+泼尼松三联免疫抑制治疗的中国肝移植受者,共采集49例次术后21 d内患者口服EC-MPS前即刻及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、8、12 h全血标本,采用LC-MS/MS法测定血浆中MPA及MPAG、Ac MPAG浓度。采用多元线性回归分析法,获得包括1~4个浓度估算MPA AUC的LSS模型,计算预测误差,Bland-Altman分析法用于评价预测值和实测值的一致性,并采用bootstrap法对初选模型进行内部验证。同时,评估采用LSS法预测MPAG和Ac MPAG体内暴露的效果。结果最佳有限取样法有三点法(2、3和8 h)和四点法(1.5、2.5、3和6 h),对应的MPA预测模型为:MPA AUC_(0→12h)=7.22+0.54×ρ2+2.32×ρ3+5.74×ρ8(R^2=0.79),AUC_(0→12h)=10.78+1.13×ρ1.5+0.50×ρ2.5+1.37×ρ3+3.32×ρ6(R^2=0.84);对应的MPAG和Ac MPAG模型R^2均>0.90。结论对于采用EC-MPS+他克莫司+泼尼松三联免疫抑制方案治疗的肝移植受者,在服药后2、3和8 h或者1.5、2.5、3和6 h进行有限取样法监测血浆MPA及其代谢物浓度,能够估算EC-MPS给药后MPA、MPAG、Ac MPAG的AUC_(0→12h)值,可用于预测患者给药后MPA及其代谢物体内暴露。

白消安在造血干细胞移植中的应用及治疗药物监测进展

目的:综述白消安在造血干细胞移植(HSCT)中的应用及其治疗药物监测进展。方法:查阅国内、外相关文献,对有代表性的文献进行分析、归纳、总结。结果:白消安的血药浓度与治疗结果相关,适宜的治疗窗能提高疗效,减少药品不良反应和降低移植后并发症的风险。结论:对白消安进行治疗药物监测对于提高预处理方案的临床效果、提高HSCT患者的生存率具有十分重要的意义。