大叶千斤拔和蔓性千斤拔对大鼠重复给药的毒性研究

目的观察SD大鼠连续3个月经口灌服不同剂量大叶千斤拔干膏粉和蔓性千斤拔干膏粉的毒性反应与差异,为临床用药提供参考。方法选用检疫合格的SD大鼠150只,雌雄各半,按性别、体重随机分为空白对照组,大叶千斤拔低、高剂量组(7.6、61.0 g生药·kg^(-1)),蔓性千斤拔低、高剂量组(6.9、60.6 g生药·kg^(-1)),共5组,每组30只动物,各给药组按10 mL·kg^(-1)灌胃给药,每日一次,连续90 d(3个月)。给药期末及恢复期末分别观测各组动物的体重、摄食量、血液学、血液生化、凝血、尿液及组织病变情况。结果与同期空白对照组比较,大叶千斤拔和蔓性千斤拔各剂量组动物体重、摄食量、血常规、血液生化、凝血、尿液指标及组织病理学检查均未见与药物相关的毒理学异常。SD大鼠经口灌服千斤拔3个月,大叶千斤拔和蔓性千斤拔未见明显毒性反应剂量(NOAEL)分别为61.0 g生药·kg^(-1)(相当于成人临床拟用剂量的22.6~67.8倍)、60.6 g生药·kg^(-1)(相当于成人临床拟用剂量的22.4~67.3倍)。结论大叶千斤拔和蔓性千斤拔安全性较好。

决明子冻干粉对SD大鼠的长期毒性研究

目的研究大鼠连续1年长期摄入决明子冻干粉的毒性,为人体食用提供参考依据。方法实验选用SPF级SD大鼠480只,雌雄各半。随机分为4组,每组120只。分别为:溶媒对照组(纯净水)、低剂量组(0.5 g生药/kg BW)、中剂量组(2.2 g生药/kg BW)、高剂量组(10.0 g生药/kg BW)。给药体积:1 m L/100 g,每周给药6 d,每天给药1次,连续给药52周,口服(灌胃)给药。每周进行体重和摄食量的测定。动物在给药第13、26、39、52周以及给药26、52周停药恢复4周后,各组分别剖杀20只,雌雄各半。进行血液学、血清生化学测定,剖解主要脏器进行脏器重量称量,计算脏器重量及脏器系数,并对各剂量组脏器进行组织病理学检查。结果 (1)在整个试验周期中未发生因给予决明子药物本身引起的大鼠濒死和死亡的毒性反应。(2)各给药剂量组及对照组大鼠体重均增长,呈现出一定的剂量-反应关系。(3)大鼠连续灌胃给予决明子26周,中剂量、高剂量组雌性大鼠以及高剂量组雄性大鼠的总胆红素偏低(P<0.01),且恢复4周后,高剂量组雄性大鼠的总胆红素依旧偏低(P<0.01)。给药39周后高剂量组雌性与雄性大鼠的总胆红素偏低(P<0.05或P<0.01);给药52周后高剂量组雄性大鼠的三酰甘油比对照组显著性降低(P<0.05),恢复4周后恢复正常。大鼠连续灌胃给予决明子26及39周,中剂量、高剂量组雄性大鼠的肾脏系数显著性高于对照组(P<0.05或P<0.01)。(4)SD大鼠连续灌胃决明子26、39、52周后,在高剂量组出现毒性的靶器官是肾脏,且肾脏毒性不可逆,在低剂量组和中剂量组未出现明显的毒性反应。结论本试验室条件下,决明子冻干粉的未发生毒性反应的剂量为2.2 g生药/kg BW,在高剂量(10.0 g生药/kg BW)下的毒性靶器官主要是肾脏。

十三吗啉原药的安全性评价

目的研究十三吗啉原药的急性和亚慢性毒性及致突变性,对其进行安全性评价。方法按照GB15670-1995《农药登记毒理学实验方法》进行实验。结果雌性大鼠急性经口LD50为562mg/kg,雄性大鼠为68lmg/kg,雌雄性大鼠急性经皮LD50均大于2000mg/kg。小鼠骨髓多染红细胞微核试验、小鼠睾丸精母细胞染色体畸变试验和Ames试验均为阴性。大鼠亚慢性经口毒性试验雌雄性大鼠的未见有害作用量(NOAEL)值分别为(7.47±0.61)mg/(kg·d)和(20.27±1.06)mg/(kg·d);雌雄性大鼠的基准剂量可信限下限(BMDL)值分别为25.58、35.57mg/(kg·d)。结论十三吗啉急性经口、经皮毒性均属低毒级,无致突变性。大鼠亚慢性经口毒性NOAEL值,雌雄结果差异较大,为克服其方法在评价中的不足,结果大鼠亚慢性经口毒性阈值采用BMDL值。

生物制品首次临床试验起始剂量拟定的一般考虑

全新药物从临床前向临床推进的过程中,首次临床试验起始剂量的拟定是一个关键风险控制节点。生物制品与小分子药物存在不同的药理作用特点和毒性风险,在首次临床试验起始剂量的拟定上具有与小分子药物不同的考虑侧重点。重点阐述支持首次临床试验起始剂量拟定所需要的临床前研究信息;根据国内外的指导原则,介绍了基于毒性终点、药理终点、以及PK/PD模型进行起始剂量拟定的方法;通过回顾性分析,发现尽管毒性反应剂量法依然是传统保守的方法,但是对于具有免疫激发作用的生物制品更倾向于采用最低预期生物效应剂量法。研究者应基于药物的特点,采用多种方法拟定首次临床试验起始剂量,选取最合适安全的剂量,并加强与监管机构沟通与交流。

药代动力学在创新药物首次人体试验起始剂量计算中的意义

首次人体试验起始剂量选择是否合理直接关系到试验的成败,在确定起始剂量时,需要综合考虑已有的动物药效、毒性及药代动力学研究数据,既要避免因起始剂量过大导致严重不良反应以保证受试者安全,又要考虑在不过多增加受试者数量的情况下较快达到试验目标。本文详细介绍了根据临床前体外或体内毒性和药理活性水平的暴露量,推算相应的人体药动力学参数,综合考虑药物作用及靶点特征,获得预期人体药效学或毒性剂量,比较并确定合理的首次临床试验起始剂量的方法,以期有效降低首次人体试验风险,提高试验成功率。