镍的未观察到有害作用剂量研究及其在生物相容性评价中应用初探

为获得静脉途径镍暴露的NOAEL以便科学高效地评价含镍医疗器械的生物相容性,该研究通过两个阶段,第一阶段4.9、3.7、2.5 mg/(kg·d),第二阶段1.2及0.25 mg/(kg·d),共5个剂量组以连续14 d静脉给予SD大鼠含镍离子(Ni^2+)溶液的方式,研究镍对大鼠的亚慢性全身毒性作用,结果显示当给予镍离子剂量为0.25 mg/(kg·d)时,大鼠未表现出亚慢性全身毒性反应,并经镍钛合金材料验证该结论。由此以100倍安全因子推算,对于体重60 kg成人,镍离子的TTC为150μg/d。

不同剂量辛伐他汀治疗高脂血症的临床观察

目的观察不同剂量辛伐他汀治疗高脂血症的疗效及安全性。方法将51例冠心病合并高脂血症的患者随机分成两组,分别服用辛伐他汀每天20mg和40mg,观察疗程6周,治疗前后测定血脂指标及肝功能、磷酸肌酸激酶等。结果两组服药后均有明显的调脂作用,其中40mg组调脂作用更强,达标率更高(P<0.05)。两组不良反应无明显差异,均未见有明显肝功能损害或肌病。结论辛伐他汀在治疗高脂血症患者时,适当增加剂量可提高调脂疗效,而不良反应未见明显增加。

不同剂量辛伐他汀治疗高脂血症的临床观察

目的观察不同剂量的辛伐他汀对高脂血症病人的疗效及安全性。方法80例病人随机分为A、B两组,A组辛伐他汀剂量为20mg/d,B组为5mg/d,门诊治疗6周。试验前后分别测定血脂、肝功能及磷酸肌酸激酶。结果A组的达标率为70%,而B组达标率仅为23%。两组均未发现明显的肝功能损害及疾病。结论20mg/d的辛伐他汀调脂作用比5mg/d的更好,而且使用安全。

饲料中三聚氰胺对花鲈生长、生理机能及组织残留的影响

研究以花鲈(Lateolabrax japonicus)为实验对象,通过在花鲈饲料中添加不同剂量的三聚氰胺进行56d的花鲈摄食生长实验,探讨三聚氰胺对花鲈的生长性能、生理机能、组织残留及肾脏组织学的影响。实验设计为5个不同剂量的三聚氰胺(0、500、2000、5000及10000 mg/kg)处理组,每个处理组3个重复。花鲈[初始体重(30.6±0.1)g]在半流水养殖系统中进行养殖,定期检测水质。实验结果表明:56d实验期内5个处理组花鲈的三聚氰胺日摄入量分别为0、8.26、32.38、80.34及148.83 mg/kg.w/d。三聚氰胺显著影响了花鲈的摄食与生长(P<0.05),最高剂量组(10000 mg/kg)花鲈的摄食率显著低于对照组(P<0.05),而末均重和特定生长率显著低于0、500及2000 mg/kg处理组(P<0.05),其他各组间无显著差异(P>0.05)。三聚氰胺对花鲈的饲料系数及存活率没有显著影响(P>0.05)。实验结束时,各处理组全鱼的水分、粗灰分及粗蛋白质含量无显著差异(P>0.05)。随着三聚氰胺添加量的升高,花鲈血清碱性磷酸酶(ALP)的活性逐渐升高,5000 mg/kg组的血清碱性磷酸酶活性显著高于对照组(P<0.05)。花鲈的肝脏和肌肉中均检测到了三聚氰胺的残留,在三聚氰胺日摄入量为148.83 mg/kg.w/d时,肝脏三聚氰胺残留量达到57.9 mg/kg,肌肉中三聚氰胺的残留量在三聚氰胺日摄入量80.34 mg/kg.w/d和148.83 mg/kg.w/d处理组分别为47.63 mg/kg和73.17 mg/kg。5000和10000 mg/kg饲料组花鲈的肾脏受到严重损伤,但没有发现结晶样物质存在。三聚氰胺对花鲈56d的最大未观察到有害作用剂量(NOAEL,no-observed-adverse-effect-level)为8.26 mg/kg.w/d。

半胱胺盐酸盐在大口黑鲈饲料中的应用及耐受性评价

实验结合营养学和毒理学的实验方法,对饲料中不同剂量半胱胺盐酸盐预混剂(Cysteamine Hydrochloride,CSH,含量27%)对大口黑鲈(Micropterus salmoides)生长性能、血液生理生化指标、消化酶活性和器官组织学的影响进行了评估,研究其对大口黑鲈生长性能的影响,并对CSH作为大口黑鲈饲料添加剂的安全性进行评价。结果表明:CSH添加量为648 mg/kg组的鱼体特定生长率和摄食率以及肠道胃蛋白酶、胰蛋白酶活性均显著高于对照组(P<0.05),但饲料系数、存活率、肥满度、内脏比和肝指数、血液生理生化指标、淀粉酶活性对照组相比差异不显著(P>0.05),该组大口黑鲈肝脏和肠道显示轻微损伤。添加32400 mg/kg组,各项生长指标、存活率、胃蛋白酶和胰蛋白酶活性均显著小于对照组(P<0.05)。根据大口黑鲈生长、消化酶活性及组织切片结果确定受试物(含CSH27%)对大口黑鲈56d最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)为24 mg/kg.w.d,折算CSH对大口黑鲈56dNOAEL为6.5 mg/kg.w.d。

危险度评价中的毒理学关注阈值原则

毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)原则作为一项新的危险度评价原则,已经相继被多个国际组织认可和采纳,并成功应用于评价食物中低水平暴露的化学物质和调味料等物质的毒理学安全性,并在其它领域也显示出潜在应用价值。本文就TTC原则的概念、与毒理学毒性终点之间关系、TTC决策树的应用以及在危险度评价中的作用作简要综述。

槟榔多糖多酚对大鼠的亚慢性毒性研究

目的:研究槟榔多糖多酚对大鼠的亚慢性毒性作用,为槟榔的开发利用提供毒理学依据。方法:SPF级Wistar大鼠100只,雌雄各半,随机分为4组:0.28和0.83 g/kg槟榔多糖多酚组,每组20只,染毒90 d后处死;2.50 g/kg槟榔多糖多酚组和对照组,每组30只,其中20只在染毒90 d后处死,10只在染毒90 d后停止给予受试物,进入恢复期继续正常饲养28 d。染毒期间按10 mL/kg连续灌胃90 d,每天1次,对照组给予等体积蒸馏水。每周称量大鼠体质量和进食量,计算食物利用率,分别于染毒期和恢复期结束后检测血常规、血生化、尿液指标,大鼠麻醉后解剖进行大体观察、计算主要脏器的脏器系数并进行组织病理学检查。结果:2.50 g/kg槟榔多糖多酚组大鼠染毒期体质量总增量低于对照组,除雄性大鼠第1周食物利用率低于对照组(P<0.05)外,其余各周大鼠的食物利用率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.50 g/kg槟榔多糖多酚组雌雄大鼠各有5只于灌胃第3周出现精神欠佳、被毛不顺、胃肠胀气、活动减少等症状,于90 d染毒期间各死亡2只,于濒死前解剖肉眼可见胃肠胀气、胃肠壁变薄呈透明状,但主要脏器组织病理学检查未见明显异常。其他剂量组大鼠在90 d染毒期及恢复期与对照组比较未见明显异常,血常规、血生化、尿液个别指标与对照组比较虽有统计学差异,但均在本实验室正常检测值范围内,无生物学意义。主要脏器系数和组织病理学检查未见明显异常。考虑大鼠的死亡可能为大剂量槟榔多糖多酚引起胃肠胀气严重导致进食及消化受阻所致。在本试验条件下,槟榔多糖多酚灌胃Wistar大鼠90 d,未观察到有害作用剂量(NOAEL)为0.83 g/kg。结论:2.50 g/kg槟榔多糖多酚灌胃90 d可引起Wistar大鼠精神萎靡、胃肠胀气、进食及消化受阻,此症状虽可逆,但剂量过高可致死亡,因此槟榔多糖多酚的开发利用需控制在安全剂量范围内。

雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究

目的比较观察雷公藤、关木通、益母草对大鼠的肾毒性。方法雷公藤、关木通、益母草给大鼠连续灌胃90天,观察动物的一般情况、尿常规、尿微量蛋白、肝肾功能、肾脏病理形态学改变。剩余1/3大鼠进行停药30天恢复期观察。结果雷公藤、关木通、益母草三种药物都会造成不同程度的尿常规异常、尿微量蛋白异常和肾功能改变,停药后肾功能指标有的可复,有的不可恢复。雷公藤、关木通、益母草三种药物的大剂量都会造成不同程度的肾脏形态学改变,但损害部位有所不同。停药后,肾实质损伤多数为可逆性,间质纤维化难于恢复。结论雷公藤、关木通、益母草一定剂量均可以造成不同性质、不同程度的大鼠实验性肾损伤,有必要对益母草“非马兜铃酸性”肾脏毒性作用机制进行深入的系统研究。

荧光增白剂220的毒理学数据和其使用安全性

荧光增白剂220是造纸行业目前广泛使用的品种,可用于纸浆、表面涂层和表面施胶等多种增白工艺.荧光增白剂220在国内外有很长的应用历史;同时,多年来其使用安全性也一直受到人们的关注.该文简述了荧光增白剂220的使用特点;同时根据经济合作和发展组织筛选信息数据集（OECD SIDS）对荧光增白剂220的评估报告和其他相关资料,从荧光增白剂220环境暴露的来源、分布和转归,及其急性毒性、刺激、致敏、重复-剂量毒性、遗传毒性（基因突变、细胞遗传）、致癌性、生殖毒性、发育毒性、对水生和陆生生物毒性等方面,将荧光增白剂220的毒理学数据和其对人、动物和环境的影响作了比较详细的介绍,使人们对该产品的使用安全性有一个比较全面的认识和了解.

脲醛聚合物对吉富罗非鱼的急性毒性研究

采用浸泡和口服2种致毒方式,对吉富罗非鱼(Oreochromis niloticus,GIFT)进行脲醛聚合物的急性毒性研究。浸泡实验采用的实验鱼初始体质量3.6g左右;口服实验采用的实验鱼初始体质量为(55.00±0.05)g,在饲料中添加不同浓度的脲醛聚合物进行21d的摄食养殖实验。实验结果表明:在浸泡致毒方式下,脲醛聚合物对吉富罗非鱼24h的半致死浓度LC50=2414.2mg/L,LC5095%可信限为2254.1～2585.7mg/L;在21d口服实验中,饲料中添加5000和10000mg/kg脲醛聚合物显著降低了吉富罗非鱼的摄食率、末均重和特定生长率(P<0.05),对存活率及饲料系数没有显著影响(P>0.05)。饲料中添加10000mg/kg脲醛聚合物组的血清碱性磷酸酶活性显著低于对照组及5000mg/kg组,血清胆固醇显著低于对照组(P<0.05),脲醛聚合物对吉富罗非鱼21d的最大未观察到有害作用剂量(no-observed-adverse-effectlevel,NOAEL)为13.2mg/(kg·w·d)。

C．I．荧光增白剂28／113的毒理学数据和其使用安全性

C．I．荧光增白剂28／113是造纸行业目前广泛使用的品种。可用于纸浆、表面涂层和表面施胶等多种增白工艺，在国、内外有很长的应用历史；同时，多年来其使用安全性也一直受到人们的关注。该文简单叙述了C．I．荧光增白剂28／113的使用特点：同时根据经济合作和发展组织的筛选信息数据集（OECDSIDS）对C．I．荧光增白剂28／113的评估报告和其他相关资料。从C．I．荧光增白剂28／113环境暴露的来源、分布和转归，及其急性毒性、刺激、致敏、重复一剂量毒性、遗传毒性（基因突变、细胞遗传）、致癌性、生殖毒性、发育毒性、对水生和陆生生物毒性等方面，将C．I．荧光增白剂28／113的毒理学数据和其对人、动物和环境的影响作了比较详细的介绍。目的是让人们对该产品的使用安全性有一个比较全面的认识和了解。

基准剂量法评估低剂量氯乙烯亚慢性染毒致肝毒性的生物接触限值

[目的]应用基准剂量(BMD)法分析氯乙烯低剂量亚慢性染毒的肝脏毒效应,估算其BMD、基准剂量下限值(BMDL),为低剂量氯乙烯的亚慢性肝毒性的风险评估提供资料。[方法]48只ICR雄性小鼠分为氯乙烯高浓度组(160 mg/m^3)、中浓度组(80 mg/m^3)、低浓度组(40 mg/m^3)和阴性对照组,每组12只,静式吸入染毒10周,每周染毒5次,每次2 h。观察记录小鼠体重变化,行肝脏病理学检查,测定肝脏系数、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肝脏三酰甘油(TG)及胆固醇(CHO)含量。根据BMD法筛选肝脏毒性效应数据,采用BMDS 2.7软件中连续型变量的4种剂量-效应关系模型(Hill、Linear、Polynomial和Power模型)对筛选后的实验数据进行拟合,选择最佳拟合模型,得出BMD和BMDL值。[结果]对照组和低浓度组小鼠肝脏病理学检查未观察到异常改变,中、高浓度组出现明显的肝细胞水肿、嗜酸性改变及炎细胞浸润。与对照组相比,染毒组的起始体重、终末体重、肝脏系数、血清ALT、AST及肝脏TG差异均无统计学意义(P>0.05);高、中浓度组肝脏CHO含量[(1 836.86±179.89)、(1 944.20±213.45)mmol/g]均高于低浓度组及对照组[(1 176.65±73.91)、(1 085.10±211.95)mmol/g],且差异具有统计学意义(P<0.05)。将肝脏CHO含量采用BMD法进行分析,选择最敏感模型Hill模型计算得出BMD和BMDL分别为38.96、16.48 mg/m^3。氯乙烯的未观察到有害作用水平(NOAEL)为40 mg/m^3。[结论]低浓度氯乙烯亚慢性染毒导致小鼠肝脏脂质代谢紊乱,且BMD和BMDL值均低于NOAEL。

月见草油90d喂养实验对大鼠的影响观察

目的了解月见草油以不同剂量水平较长期喂养后对受试动物的毒副作用。方法选择清洁级70 g左右的SD大鼠雌雄各40只,随机分为4组,即对照组及三个受试物组,每组雌雄各10只。剂量组分别以1.034、2.069、3.103g/kg.bw剂量的月见草油灌胃90 d,对照组给予等体积植物油。于实验中期和实验末采血测定血液学指标和血生化指标。实验期间观察动物的生长发育情况、不良反应,记录摄食量,计算食物利用率。实验末取肝、肾、脾、睾丸称重后,计算脏器/体重比值;取肝、肾、脾、胃、肠、睾丸、卵巢进行组织病理学检查。结果实验期内大鼠未见明显不良反应。各剂量组大鼠体重增长、进食量、食物利用率、血常规指标、血生化指标、脏器绝对重量、脏器/体重比值与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。大体解剖和组织病理学检查未见与受试样品有关的异常改变。结论在本实验条件下,未见月见草油对受试动物产生明显毒副作用,90 d喂养最大未观察到有害作用剂量为3.103 g/kg.bw。

基准剂量法及其在风险评估中的应用

风险评估的目的之一是确定人类对特定危害的安全暴露水平,传统上通过未观察到有害作用剂量(NOAEL)法来推导。与传统的NOAEL法比较,基准剂量(BMD)法有许多优点,能更科学地进行风险评估。本文将系统介绍BMD法及其在风险评估中的应用。

基准剂量方法在风险评估中的应用

考虑到欧洲食品安全局(European Food Safety Authority,EFSA)科学委员会和科学小组进行风险评估时使用透明、科学、合理方法的需要,EFSA请求科学委员会对基准剂量(benchmark dose,BMD)使用情况的已有资料进行评价,作为对传统使用的未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)方法的替代,并对EFSA是否应该使用BMD方法以及在何种情况下使用此方法较为合适提供建议。同时请求科学委员会就如何使用BMD方法来分析实验研究获得的剂量-反应数据提供指导,并探讨在观察流行病学研究数据处理中使用该方法的可能性。最后,科学委员会还需对用BMD方法确定参考点时是否需要选择恰当的不确定系数提供建议。依惯例,当实验动物数据用于食品中无遗传毒性或无致癌性物质的风险评估时,该物质的临界效应—NOAEL和/或最低可观察到的有害作用水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)形成了推导健康指导值(如每日容许摄入量,ADI)的参考点。此方法仅适应于定性资料分析,而不适应于定量数据的处理。相反,BMD方法拓展了动物实验或观察流行病学研究获得的剂量-反应数据的适用范围,可更好地描述潜在风险的特征并将其量化。尽管EFSA的某些科学小组偶尔也使用BMD方法,但到目前为止,EFSA尚未系统地使用过此方法。此外,也时常收到用于BMD计算的实验数据。EFSA科学委员会在之前的意见中也提到过用BMD方法推导具有遗传毒性和致癌性物质暴露限值的参考点。在对BMD和NOAEL方法推导风险评估参考点的优点和局限性进行比较之后,科学委员会认为:由于BMD方法拓展了可用的剂量-反应数据的使用范围,且对剂量-反应数据中的不确定性进行了量化,因此在推导参考点时,BMD是一种更科学、更先进的方法。作为特定基准反应的结果,用BMD方法推导出的参考点更加一致。目前可用软件进行BMD分析,科学委员会注意到其正在发展,并预期在不远的将来在诸如模型平均化及连续数据分析方面会有重大发展。科学委员会同时认为,当修订毒性试验指南(如OECD指南)时,BMD方法的某些具体方面也应考虑修订。从大量风险评估的平均结果来看,用BMD方法获得的健康指导值,预计与那些用NOAEL方法推导出的指导值一样具有保护性。因此,目前采用的针对不确定系数的默认值仍然是恰当的,不需要设定额外的不确定系数。由于BMD和NOAEL方法的均值具有可比性,因此科学委员会认为没有必要使用BMD方法对以前所做的评估再重复一遍。只有当人类暴露量接近ADI时,才有必要完善以前的风险评估结果,此时BMD方法的应用方具有特殊价值。BMD方法适用于食品中不同类别或来源的所有化学物质,如杀虫剂、食品添加剂或污染物。BMD方法在下列情况下使用具有特殊价值:(1)NOAEL不能确定的情况;(2)在物质既有遗传毒性又有致癌性的情况下,为暴露限值提供参考点;(3)观察流行病学资料中的剂量-反应评估。短期内,应大力提倡EFSA科学小组及单位在上述情况中采用BMD方法。从长远来看,科学委员会预计BMD将作为一种备选方法用于确定参考点,以便推导健康指导值及暴露限值。为此,考虑到该方法的引进和EFSA广泛使用的实际情况,同时认识到它的应用需要专家水平的判断以及建模专业知识等,科学委员会提议,对科学小组和EFSA内部专家提供剂量-反应建模以及软件使用的培训。科学委员会要在此后的两年时间内对BMD方法在EFSA工作中的实施情况、经验及接受程度等进行审查。

基准剂量法在长期暴露毒性评价中的研究进展

风险评估是为了评价特定危害因素下的人群暴露水平。传统毒性分析方法常采用未观察到有害作用剂量(NOAEL)对毒性结果进行定量,除以不确定系数,以外推得到人群的安全摄入水平(ADI)和参考剂量(Rf D)。多年实践证明,NOAEL法过多依赖实验设计,在安全性评价应用中存在诸多局限性。基准剂量(BMD)法是一种新的确定Rf D的方法,具有诸多优点,能更科学地进行风险评估。该文综述了BMD法原理及分析软件、与NOAEL相比的优点、在长期暴露毒性实验中应用及方法完善等的研究进展,为后期在长期暴露毒性实验及其他化合物风险评估中的应用提供相关参考。

大鼠氯霉素4周经口连续染毒毒性的研究

[目的]研究氯霉素大鼠4周(28 d)经口染毒毒性,为其安全性评价提供毒理学相关参数。[方法]80只健康Wistar大鼠雌雄各半,随机分为1个对照组(5 g/L羧甲基纤维素钠溶液)和3个染毒组(高、中、低剂量组,氯霉素染毒剂量分别为60.0、30.0、7.5 mg/kg),每组20只,经口染毒,连续28 d。观察氯霉素对大鼠体重、血液指标及脏器系数的影响,并进行骨髓涂片及组织病理学检查。[结果]与对照组相比,高剂量组雄性大鼠第2周起体重增长受到抑制(P<0.05),雌、雄大鼠平均红细胞容积、总蛋白、白蛋白降低(P<0.05),雄性大鼠脑脏器系数与雌、雄大鼠肾脏脏器系数升高(P<0.05);中剂量组雌、雄大鼠平均红细胞容积、总蛋白、白蛋白降低(P<0.05),雄性大鼠肾脏脏器系数升高(P<0.05);低剂量组大鼠各指标均未见明显改变。本试验条件下,大鼠氯霉素连续28 d经口染毒未观察到损害作用剂量为7.5 mg/kg,基准剂量为1.284 mg/kg,基准剂量下限为0.804 mg/kg,人类每日容许摄入量为8.04μg/kg。[结论]氯霉素对雄性大鼠的毒性大于雌性大鼠。本研究为氯霉素每日摄入量安全限值的制定及风险评估提供了重要的数据参考。

蒲地蓝消炎糖浆对幼龄大鼠的毒性试验研究

目的评价蒲地蓝消炎糖浆对幼龄SD大鼠毒性研究。方法选用出生后第13日(postnatal day 13,PND13)的幼龄SD大鼠240只,分为空白对照组、辅料对照组和蒲地蓝消炎糖浆低、中、高剂量组(2、6、15 g生药/kg),连续灌胃13周,观察指标包括一般观察、体重、摄食量、身体发育指标、反射指标、性征指标、血液学、凝血指标、血清生化、性激素、生长激素、胫骨长度、骨密度、脏器重量、脏器系数及组织病理学检查等。结果蒲地蓝消炎糖浆各剂量组未见明显药物相关毒性反应,恢复期结束后未见迟缓毒性发生。结论在本试验条件下,蒲地蓝消炎糖浆对幼龄大鼠未观察到损害作用剂量(NOAEL)为15 g生药/kg。

食用色素红曲红的急性和亚慢性经口毒性研究

目的 通过开展食用色素红曲红的急性和亚慢性经口毒性试验,探讨其食用安全性,为红曲红的风险评估和标准修订提供依据。方法 急性经口毒性试验采用限量法。KM种小鼠24 h内一次经口灌胃给予10 g/kg·bw红曲红,观察动物的中毒体征和死亡情况;亚慢性经口毒性试验采用148只SPF级SD种大鼠(雌雄各半),主试验组大鼠经口灌胃给予0.50、1.08、2.32和5.00 g/kg·bw的红曲红90 d,中期和恢复期卫星组大鼠分别经口灌胃给予5.00 g/kg·bw的红曲红45 d, 90 d后继续观察28 d。结果 急性经口毒性试验期间未出现动物中毒反应和死亡,获得雌性和雄性小鼠经口LD50>10 g/kg·bw;亚慢性经口毒性试验期间无动物死亡,红曲红对大鼠一般临床观察、体重和摄食、血液学、血清生化、尿常规、尿生化及病理学指标均无明显影响。结论 红曲红急性经口毒性分级为实际无毒;亚慢性经口毒性雌性和雄性大鼠未观察到有害作用剂量为5.00 g/kg·bw(本试验最高剂量)。