基于α调整的国际多中心临床试验目标区二分类终点有效性研究的桥接方法

目的探索采用合理的调整后检验水准α'作为国际多中心临床试验(MRCT)在目标区的决策依据的可行性,为MRCT在目标区通过审批提供参考。方法利用Monte Carlo模拟构建二分类资料、优效性设计、包含目标区的MRCT数据模型,比较不同规模的MRCT在检验水准α=0.05水平显示试验组优效的前提下,目标区采用调整后检验水准α'作为决策依据的条件Ⅰ型错误率(CFPR)、条件检验效能(CP)随目标区样本量占总样本量比例K的变化情况。结果在不同规模的MRCT中,目标区的CFPR和CP均随着检验水准α'、样本比例K的增加而增加;当α'=0.5时,CFPR和CFPR'基本可以被控制在50%和5%左右。当样本比例K固定时,目标区CP相对稳定,尤其当K≥30%时随着α'的增加目标区CP几乎不受MRCT总样本量N的影响,且当α'不低于0.3时基本可以确保足够的CP(≥80%)。当K≥30%且设置α'=0.5时,即使目标区试验药物疗效略低于MRCT的疗效即f≥0.8,也可以确保目标区足够的CP和CP'(≥80%)。结论建议MRCT在方案设计时,目标区的样本比例不应低于30%,试验数据在目标区的检验水平不能超过0.5。该标准适用于目标区试验药物疗效略低于MRCT的疗效即f≥0.8的情形,若估计目标区试验药物疗效与MRCT的疗效相当,检验水平可适当降低,但不建议低于0.3。

生存资料优效性设计的国际多中心临床试验在目标区的决策依据探讨

目的通过构建生存资料优效性设计包含目标区的国际多中心临床试验数据模型,探讨国际多中心临床试验下目标区生存资料合适的检验标准。方法采用蒙特卡罗模拟方法,利用Log-rank非参数检验方法在总的优效的前提下做目标区优效性检验,根据模拟产生的条件Ⅰ型错误率(CFPR)和条件检验效能(CP),探讨适宜的检验标准,并在此标准上计算所需终点事件数。结果目标区的CFPR和CP均随着检验水准α'、样本比例K的增加而增加,当α'≤0.5时能够保证CFPR控制在0.5以内;当K≥30%时,在f≥0.9的前提下,设置α'=0.3可保证目标区CP能够在72.1%以上;在f≥0.8的前提下,设置α'≥0.4时,可保证目标区CP能够在72.3%以上。结论建议MRCT在方案设计时目标区的样本比例K≥30%,试验数据在目标区的检验水平不应超过0.5。该标准适用于目标区试验药物疗效相当或略低于M RCT的疗效(0.8≤f≤1)的情形,若估计目标区试验药物疗效与M RCT的疗效相等(f=1),检验水平可适当降低,但不建议低于0.3。