利用条件错误发现率方法识别抑郁症和失眠症的多效性位点

背景 抑郁症和失眠症常共病存在,两者存在一些共同的发病机制,并可能受相同的多效性基因调控。既往全基因组关联研究(GWAS)一般采用单性状研究,在解释基因多效性方面存在一定的狭窄性。目的 识别与失眠症和抑郁症相关的遗传变异位点,检验抑郁症和失眠症是否存在共同的遗传因素。方法 抑郁症GWAS数据来自精神疾病遗传学联盟(PGC),共包含246 363例抑郁症患者和561 190例正常对照。失眠症GWAS数据来自睡眠障碍知识门户,共包含1 331 010例受试者。采用条件错误发现率(cFDR)和联合的条件错误发现率(ccFDR)方法筛选与抑郁症和失眠症相关的遗传位点,采用通路富集分析检验这些位点的生物学功能。结果 抑郁症和失眠症存在显著的多效性富集现象。利用cFDR方法,以cFDR<0.01作为显著性阈值,鉴定出21个易感位点与抑郁症相关(其中17个是新识别的),38个易感位点与失眠症相关(其中28个是新识别的)。以ccFDR<0.05为显著性阈值,识别出16个多效性位点与抑郁症和失眠症均相关,其中15个是本研究新识别的。通路富集分析结果显示,与抑郁症和失眠症均关联的易感位点富集于突触传递相关通路,如突触后密度(GO:0014069,P=4.91E-04,FDR=4.84E-03)、不对称突触(GO:0032279,P=5.09E-0,FDR=4.84E-03)、突触后膜神经递质受体水平的调节(GO:0099072,P=5.11E-04,FDR=1.69E-02)。结论 失眠症与抑郁症之间存在多效性富集现象,其共病机制与突触传递有关。

利用条件错误发现率方法识别欧洲人群炎症性肠病相关位点

目的:利用更高效的数据分析方法识别更多与炎症性肠病相关的遗传变异位点。方法:炎症性肠病的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据来源于国际炎症性肠病遗传学联合会官网,其中,溃疡性结肠炎(UC)相关的GWAS meta汇总数据涉及20 464个对照和6 968个病例;克罗恩病(CD)相关的GWAS meta汇总数据涉及14 927个对照和5 956个病例。首先利用条件Q-Q图和条件真实发现率(TDR)图评估疾病之间多效性富集程度;再计算SNPs的条件错误发现率(c FDR)和联合的条件错误发现率(cc FDR),以0.01为显著性阈值筛选与疾病相关的遗传位点。结果:一共识别了43个新位点和UC相关;86个新位点和CD相关;22个新位点与UC和CD都相关。结论:新识别的这些遗传位点为研究UC和CD的遗传和致病机制提供了新的线索。

利用条件错误发现率方法识别欧洲人群抑郁症与大脑海马体新的遗传位点

目的利用全基因组关联研究识别更多与抑郁症和海马体相关的遗传变异位点。方法本研究数据来自精神疾病遗传学联盟和英国生物银行(UK Biobank)数据库,全基因组关联研究(GWAS)数据涉及170756例抑郁症和329443例对照,左右侧海马体积GWAS数据涉及33224名参与者。利用条件错误发现率(condFDR)识别抑郁症和左右侧海马体积新的遗传位点,联合错误发现率(conjFDR)评估抑郁症和左右侧海马体积之间的多效性位点的富集程度。结果在condFDR<0.01的水平上,识别了7个新位点和抑郁症相关,13个新位点和左海马体积相关,12个新位点和右海马体积相关。在conjFDR<0.01的水平上,确定了一个与抑郁症和右侧海马体积相关的遗传位点rs1267073。结论全基因组关联研究识别海马体和抑郁症风险的遗传机制为未来的抑郁症治疗试验提供依据。

基于GWAS数据分析肠道菌群与脑出血的关系

目的:自发性脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)在脑卒中各亚型中病死率、致残率最高,既往研究表明肠道菌群(gut microbiome,GM)与ICH的危险因素和病理基础密切相关。本研究旨在探索两者的因果关联及GM对ICH发病的潜在作用机制。方法:从微生物基因组联盟及国际脑卒中协会获取有关GM和ICH的全基因组关联分析(genome wide association study,GWAS)数据,对GWAS数据使用孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)分析探讨GM与ICH的因果关联,运用条件错误发现率(conditional false discovery rate,cFDR)法识别两者的多效性易感遗传变异。结果:MR分析结果显示:Pasteurellales目、Pasteurellaceae科、Haemophilus属的GM与ICH有负向因果效应;Verrucomicrobiae纲、Verrucomicrobiales目、Verrucomicrobiaceae科、Akkermansia属、Holdemanella属和LachnospiraceaeUCG010属的GM与ICH有正向因果效应。通过cFDR法识别出GM与ICH的3个多效性遗传位点,分别为rs331083、rs4315115和rs12553325。结论:GM与ICH发病存在因果关联和多效性易感遗传变异。