白细胞介素10受体A基因突变导致的极早发型炎症性肠病临床特点及基因分析

目的总结白细胞介素10受体A(interleukin 10 receptor A,IL-10RA)基因突变导致的极早发型炎症性肠病(very early onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD)患儿临床特点和遗传学特征。方法回顾性分析2007年3月到2019年5月在首都医科大学附属北京儿童医院院消化科住院的慢性腹泻的患儿中,确诊为VEO-IBD的患儿,其中病因为IL-10RA基因突变的患儿15例,对照组为15例非IL-10RA突变所致VEO-IBD患儿,统计分析其临床特点及基因报告。结果IL-10RA基因突变所致的VEO-IBD患儿,克罗恩病(Crohn s disease,CD)11例,溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)4例,临床症状以慢性腹泻(15/15例,100.0%)、便血(15/15例,100.0%)为主,肠外表现依次为口腔黏膜溃疡(6/15例,40.0%)、皮肤红斑(5/15例,33.3%);肛周表现依次为直肠会阴瘘5例(5/15,33.3%),肛瘘4例(4/15,26.7%),肛裂3例(3/15,20.0%),直肠会阴瘘、皮赘并存1例(1/15,6.7%);全身表现为IL-10RA基因突变组营养不良13例(13/15例,86.7%),肛周病变13例(13/15例,86.7%);对照组营养不良6例(6/15例,40.0%),肛周病变5例(5/15例,33.3%),此两项指标与IL-10RA基因突变组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。15例IL-10RA突变患儿中,共检测到9个突变位点,其中c.301c>T(p.R101W)和c.537G>A(p.T179T)为最常见的突变位点。IL-10RA突变导致炎症因子增高,引起肠道炎症反应。凝血酶原时间和部分凝血活酶时间均明显延长。结论IL-10RA基因突变导致的VEO-IBD患儿发病年龄早,除消化道症状外,肠外表现和肛周病变较为常见,结肠镜下病变特点以结肠多发溃疡最常见,其次为炎性息肉。c.301c>T(p.R101W)和c.537G>A(p.T179T)为最常见的基因突变位点。IL-10RA突变导致炎症因子增高,引起肠道炎症反应。

以极早发型炎性肠病为表型的婴幼儿X连锁淋巴组织增生综合征2型1例并文献复习

报道1例以极早发型炎性肠病为表型的婴幼儿X连锁淋巴组织增生综合征2型患儿的临床资料,并进行文献复习。

NFKBIA基因突变所致极早发型炎性肠病1例并文献复习

报道1例NFKBIA基因突变所致极早发型炎性肠病患者的临床资料,并进行文献复习。

极早发型炎症性肠病11例临床特点分析

目的探讨极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)患儿的临床特点、基因诊断结果、治疗及预后。方法回顾性分析2017年1月至2022年10月在消化科收治及确诊的VEO-IBD患儿的临床资料。结果11例VEO-IBD患儿,男6例、女5例,中位发病年龄16.0(6.0~29.0)月,其中克罗恩病8例,溃疡性结肠炎1例,未分型炎症性肠病2例。临床症状以腹泻(63.6%)、便血(100%)以及腹痛(45.5%)为主,5例患儿合并肛周病变,2例合并肠狭窄。6例行基因检测的VEO-IBD患儿中,2例存在变异,分别为NOD2、IL10RA基因变异。结论VEO-IBD的临床表现以腹泻、腹痛、便血为主,容易合并肛周病变,治疗预后差,尤其是单基因变异患儿。对VEO-IBD患儿应进行单基因变异检测,早期实施个体化治疗措施。

极早发型炎症性肠病的单基因突变研究进展

极早发型炎症性肠病(very early onset of inflammatory bowel disease,VEO-IBD)是一类发生在6岁以下群体中的肠道慢性反应性疾病。VEO-IBD的发病日益增加且与许多疾病有密切关联。近年来基因测序技术发现VEO-IBD患者中存在单基因突变并通常涉及原发性免疫缺陷基因。例如在白细胞介素10(interleukin 10,IL-10)配体和白细胞介素10受体(interleukin 10 Receptor,IL-10R)、肠道上皮屏障功能、吞噬细胞杀灭细菌、自身免疫性炎症途径以及适应性免疫系统中的基因突变,而这些基因缺陷可影响肠道微生物的发育从而导致肠道炎症的发生。本文总结了VEO-IBD的基因缺陷及其相关表型,为VEO-IBD的治疗提供新的思路。

脐血干细胞移植治疗白介素10受体A基因突变导致的极早发型炎症性肠病1例病例报告并文献复习

目的通过IL-10RA基因突变导致的炎症性肠病(IBD)病例,进一步深化认识极早发型IBD(VEO-IBD)的特点。方法报告1例VEO-IBD临床诊断(症状、体征和肠镜),全外显子组测序(WES)明确病因,脐血干细胞移植精准治疗的过程。结果患儿,女,44 d,足月,生后8 d始腹泻呈进行性加重(多至每天10~20次),持续间断发热,重度营养不良。患儿姐姐1月龄反复发热、腹泻和鹅口疮,5月龄时疑尿道瘘不治死亡。入复旦大学附属儿科医院4 d外阴皮肤红肿,渐形成肛瘘,体重2.6 kg。肠镜示直肠黏膜增生性病变,乙状结肠、降结肠可见纵行溃疡和鹅卵石样增生。予抗感染、沙利度胺6 mg·d^(-1)和美沙拉秦150 mg·d^(-1)控制肠道炎症反应,肠道内外营养支持等对症治疗。行WES明确为IL-10RA基因缺陷,获得同性别无关供者HLA基因位点8/10的脐血行干细胞移植。移植后12周嵌合体率95.7%,Sanger测序及蛋白功能验证IL-10RA基因突变点被修复,IL-10信号通路轴功能恢复正常。患儿大便逐渐成型,体重5.2 kg,结肠镜显示肠黏膜愈合,仅见少量增生和疤痕,移植后10个月大便钙卫蛋白72μg·g^(-1)。结论脐血干细胞移植作为治疗IL-10RA基因突变导致的VEO-IBD方法,值得积累更多的病例。

CYBB基因变异所致极早发型炎症性肠病的临床及基因变异特征

目的了解CYBB基因变异所致,以极早发型炎症性肠病(very-early-onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD)为首发表现的慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)的临床及基因变异特征。方法对2017年、2018年于首都儿科研究所附属儿童医院消化内科诊治的2例因CYBB基因变异所致,以VEO-IBD为表现,最终确诊为CGD患儿的临床资料及基因检测结果进行回顾性分析。以“婴儿”“极早发型炎症性肠病”“慢性肉芽肿”、和“infant”“very-early-onset inflammatory bowel disease”“chronic granulomatous disease”“CYBB”为关键词,分别对中国知网、万方数据库、生物医学文献数据库(PubMed)自建库至2021年收录的文献进行检索,总结CGD患儿临床特征和基因突变特点。结果2例患儿起病年龄为1个月龄及1岁7月龄,确诊年龄为3月龄及1岁11月龄。临床均以VEO-IBD为首发表现,反复发热、排黏液脓血便且伴有肛周脓肿等肠道外感染;予常规抗感染治疗效果欠佳。结肠镜检查均示直、结肠多发溃疡。二代基因测序显示CYBB基因存在杂合半合子变异,确诊为CGD,予以防治感染及对症治疗,并建议及早行造血干细胞移植术治疗。通过检索相关文献报道的以VEO-IBD起病的CGD病例,临床发现以腹泻、便血等消化道症状为主,结合结肠镜检查,诊断为VEO-IBD,通过基因检测确诊CGD,多数病例治疗效果欠佳且病程迁延。结论对于临床表现为反复发热、排黏液脓血便且伴有肠道外感染的婴幼儿,应及早完善内镜检查并警惕CGD,需依靠基因检测明确诊断。

IL10RA基因突变致极早发型炎症性肠病患儿肠道菌群特征横断面调查

目的分析IL10RA基因功能缺陷所致的极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)患儿的肠道菌群特征。方法以复旦大学附属儿科医院消化科病房及门诊为横断面调查现场,纳入IL10RA基因功能缺陷患儿(IL10RA组)、未检测到基因功能缺陷的类似症状患儿(症状组)及年龄匹配的健康儿童(健康组),采用16S rRNA基因测序方法检测3组儿童粪便菌群组成及多样性。使用生物信息学软件对数据去杂,按97%相似性进行OTU聚类后计算多样性指数,并行物种差异判别分析。结果 (1)共纳入IL10RA组17例,症状组15例及健康组22人,收集54份粪便标本。(2)健康组、症状组及IL10RA组平均Shannon多样性指数值分别为1.86±0.53、1.43±0.55及1.11±0.87。(3)健康组厚壁菌门的菌属比例均衡,放线菌门中双歧杆菌属比例97.8%;症状组及IL10RA组中,链球菌属及肠球菌属的平均丰度之和分别占厚壁菌门的61.8%及63.7%。IL10RA组放线菌门中的双歧杆菌属比例低于症状组,罗氏菌属比例高于症状组。(4)17种菌属在IL10RA组及健康组差异有统计学意义(P<0.05),以丰度降低为主。结论 IL10RA基因功能缺陷致VEO-IBD患儿存在肠道菌群紊乱,表现为肠道菌群多样性降低且组内变异度大、菌群分类学结构失衡及肠道共生菌相对丰度降低。

白细胞介素10信号通路缺陷引起极早发型炎症性肠病发病机制及治疗的研究进展

儿童极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)是指发病年龄<6岁,以反复结肠炎、肛周病变及营养吸收障碍为主要临床表现的炎症性肠病(IBD)。不同于成人,单一基因突变在VEO-IBD发病中起重要作用。迄今为止,已发现约70种单基因缺陷参与VEO-IBD的发病机制,包括上皮屏障、中性粒细胞和吞噬细胞的功能、免疫细胞的选择和激活、免疫抑制机制或凋亡。白细胞介素10(IL-10)是一种抗炎细胞因子,参与调节先天性和适应性免疫,影响促炎分子的表达和多种免疫细胞的功能,在IBD的发生与发展进程中发挥重要作用,大多数IL-10信号通路缺陷(IL-10或IL-10受体缺陷)的患者会在儿童时期就表现出威胁生命的结肠炎。现就IL-10信号通路缺陷引起VEO-IBD的发病机制和治疗方式的研究进展进行综述。

临床表现不典型极早发型炎症性肠病28型患儿1例的临床与遗传学分析

目的探讨1例临床表现不典型极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)28型患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年11月5日于山东大学附属儿童医院新生儿科就诊的1例临床表现不典型VEO-IBD28型患儿为研究对象。收集患儿临床资料,采集患儿及其父母外周静脉血样,应用高通量测序对患儿进行基因检测,采用Sanger测序进行候选变异家系验证,并进行生物信息学分析。结果患儿为50 d龄男性,具有支气管炎、溃疡性口炎、湿疹、大便略稀等临床表现。高通量测序结果提示患儿IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)与c.301C>T(p.R101W)复合杂合变异,Sanger测序结果显示患儿父亲IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)杂合变异,患儿母亲IL-10RA基因存在c.301C>T(p.R101W)杂合变异。IL-10RA基因c.299T>G与c.301C>T变异在HGMD数据库中均已见报道;经gnomAD、1000 Genomes、ExAC及ESP6500等数据库检索,c.299T>G变异未见收录,c.301C>T变异已见收录且为低频变异;经SIFT、PolyPhen-2及Mutation Taster等在线软件分析,c.299T>G与c.301C>T变异均被预测为可能有害性变异;根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,c.299T>G与c.301C>T变异均被评级为致病性变异(PS3+PM2Supporting+PP3)。结论IL-10RA基因c.299T>G与c.301C>T变异可能为该VEO-IBD28型患儿的遗传学病因,进一步拓展了IL-10RA基因变异所致VEO-IBD28型患儿表型谱,为该病患儿临床诊断提供参考依据。

张伯礼基于“湿浊痰饮类病”学说分期论治极早发型炎症性肠病经验

总结张伯礼教授分期论治极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)的临证经验。基于“湿浊痰饮类病”学说,认为湿、浊是VEO-IBD的重要发病因素,急性期以浊毒蕴肠为关键病机,治以祛湿化浊以解浊毒,兼以调畅气机、补益脾肾;缓解期以脾肾亏虚为核心病机,治以健脾温肾以固本;同时将活血化瘀贯穿治疗全程。用药平和轻灵,以平为期,以和为贵,注重服药方法和心理调摄,身心俱护。

极早发型炎性肠病的诊断及治疗策略

极早发型炎性肠病(very early-onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD)患儿发病早、环境暴露时间有限、具有较强家族史,且多由于单基因缺陷所导致。该病与儿童及青少年IBD发病机制、疾病自然病程不同,VEO-IBD患儿临床症状重,以炎性反应为主,多表现为广泛性结肠病变,伴发严重全身表现,具有较高的病死率。针对VEOIBD,需要尽早开展精准诊断及治疗策略,以改善患儿治疗结局及预后。

中国极早发型炎症性肠病外科管理专家共识(2023)

极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)是炎症性肠病(IBD)的特殊亚群, 其病理生理进程与成人或大于6岁的儿童IBD差异较大。其临床症状更重, 对传统IBD治疗方案反应差, 外科并发症发生率高。外科治疗是VEO-IBD多学科治疗中的重要组成部分, 目前对VEO-IBD的外科治疗尚缺乏统一的认识。近年来随着生物制剂、免疫治疗、干细胞移植等新型治疗方式的出现, 对VEO-IBD外科治疗的理念和方法也发生了重要的转变。本共识基于循证医学依据, 采用Delphi方法制定, 在VEO-IBD外科治疗的相关问题上达成共识意见, 以期为临床工作提供指导。

极早发型炎症性肠病的特点与治疗

炎症性肠病(IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病。该疾病包括3种主要类型:克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)和未分型IBD(IBD-U)。IBD在成人中发病率高,但近年来,IBD在儿童中发病率越来越高。极早发型IBD(VEO-IBD)是儿童IBD的一部分,有其独特的表型和遗传学特征,通常病情严重,并且对常规IBD治疗效果差。该文对VEO-IBD的临床特点、发病机制和治疗进行了综述。

极早发型炎症性肠病与免疫缺陷

炎症性肠病（IBD）是一类发病机制复杂，与多种因素相关的疾病。近年的大规模的IBD队列研究显示与IBD相关的基因有163个。但这些相关基因仅能对13.6%的克罗恩病和7.5%的溃疡性结肠炎的遗传背景进行解释。起病年龄〈5岁或〈6岁被定义为极早发型IBD，也有研究将〈2岁发病归类为极早发型IBD。极早发型IBD则具有更强烈的遗传色彩，近年来相继报道了多种单基因突变引起的极早发型IBD，如IL-10及IL-10受体基因缺陷、X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征、X-连锁性淋巴细胞增殖综合征、IL-21缺陷、甲羟戊酸激酶缺陷等，而这些疾病很多被归类于原发性免疫缺陷病。现将对此类极早发型IBD作一简要介绍。

三十例极早发型炎症性肠病患儿的临床表型和基因特点分析

目的探讨中国极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)患儿的遗传学及临床特点.方法分析确诊的30例VEO-IBD中国汉族儿童的发病年龄、临床表现、体格发育、实验室检查、药物疗效,并采用目标基因捕获的二代测序技术和Sanger测序法对目前报道的50个候选基因进行测序分析.结果30例患儿中有15例患儿存在有意义基因突变,其中13例患儿为IL-10RA突变,1例患儿为CYBB半合子突变,1例患儿为SLC37A4复合杂合突变.本研究观察到IL-10RA的8个突变位点及突变病例数分别为p.R101W(10例)、p.K173NfsX7(5例)、p.R165X(414)(2例)、p.R117H(2例)、p.P146fs(1例)、p.G141R(1例)、p.V100G(1例)和p.Y64C(1例).与15例基因无突变/无意义突变组患儿比较,基因突变组的15例患儿的起病中位年龄更低[0.5(0.03,2)个月比4(0.23,9)个月,P=0.025];1月龄前起病的患儿所占比例更高(66.7%比26.7%,P<0.05);合并肛周病变患儿所占比例更高(73.3%比26.7%,P<0.05)和药物治疗后完全缓解率更低(46.7%比0,P<0.01).结论中国VEO-IBD患儿中单基因突变的阳性率较高,最常见的为IL-10RA基因突变.基因突变的IBD患儿存在发病年龄小,更易合并肛周病变以及药物治疗缓解率低的特点.

一例极早发型炎症性肠病患儿的临床及IL10RA基因变异分析

目的对一例在婴儿期出现肛周病变、腹泻及多处肠穿孔的患儿进行临床和遗传学分析。方法采用新一代外显子目标区域捕获测序技术对患儿进行基因变异检测,对家系成员进行疑似致病性变异的Sanger测序检测。结果基因测序检测到IL10RA基因c.301C>T和c.188+1G>A复合杂合变异(其中c.188+1G>A变异未见报道)。患儿被诊断为IL10RA相关极早发型炎症性肠病,给予相应治疗并随访16个月。结论患儿确诊为IL10RA相关极早发型炎症性肠病。新发现的c.188+1G>A变异扩大了IL10RA基因的变异谱。

极早发型炎症性肠病和晚发型炎症性肠病的临床特征比较

目的总结炎症性肠病(IBD)患儿的临床资料,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),比较极早发型IBD(VEO-IBD)和晚发型IBD(LO-IBD)患儿的临床特征。方法对2000年1月至2014年12月在首都医科大学附属北京儿童医院确诊的184例IBD住院患儿的临床资料进行回顾性分析,按照患儿发病年龄分为VEO-IBD组(<6岁)和LO-IBD组(6~16岁);CD患儿分为VEO-CD组(<6岁)和LO-CD组(6~16岁);UC患儿分为VEO-UC组(<6岁)和LO-UC组(6~16岁)。比较各组IBD患儿的临床特征。结果184例IBD患儿中,VEO-IBD 77例(41.8%),LO-IBD 107例(58.2%)。临床表现方面,VEO-CD组患儿腹痛的发生率明显低于LO-CD组,差异有统计学意义(P<0.05),腹泻、便血的发生率明显高于LO-CD组,差异均有统计学意义(均P<0.05);VEO-UC组患儿腹痛的发生率明显低于LO-UC组,差异有统计学意义(P<0.001),腹泻、发热、口腔溃疡的发生率明显高于LO-UC组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。按照蒙特利尔分型,VEO-CD组和LO-CD组患儿均以回结肠型[15/27例(55.6%)、20/47例(42.6%)]、非狭窄非穿透型[20/27例(74.1%)、30/47例(63.8%)]、中-重度活动[23/27例(85.2%)、37/47例(78.7%)]为主。VEO-CD组患儿肛周病变的发生率高达51.9%(14/27例),明显高于LO-CD组(9/47例,19.1%),差异有统计学意义(P<0.05)。VEO-UC组患儿左半结肠型所占比例明显高于LO-UC组患儿,差异有统计学意义(P<0.05),广泛结肠型所占比例明显低于LO-UC组,差异有统计学意义(P<0.05)。VEO-UC组轻度活动患儿所占比例明显低于LO-UC组,差异有统计学意义(P<0.05),重度活动患儿所占比例明显高于LO-UC组,差异有统计学意义(P<0.05)。VEO-UC组患儿肠穿孔的发生率明显高于LO-UC组,差异有统计学意义(P<0.05)。LO-CD组患儿手术率、肠梗阻、肠穿孔的发生率均明显高于LO-UC组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论VEO-IBD与LO-IBD比较,VEO-IBD患儿病情较重,合并肛周病变更为多见,肠穿孔的发生率更高。

极早发型与儿童及青少年炎症性肠病治疗策略

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)可见于各年龄段,若患者发病年龄小于6岁,可称为极早发型炎症性肠病(very early-onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD)。VEO-IBD多由单基因突变所致,与儿童及青少年IBD发病机制不同;两者临床表现与疾病自然病程亦有不同,VEO-IBD发病时症状重,以炎症反应为主,多表现为广泛性结肠病变,伴发严重全身表现,具有较高的病死率;两者治疗策略亦存在不同。文章总结了VEO-IBD与儿童及青少年IBD的治疗进展,阐述了两者治疗策略选取的不同。

Wiskott-Aldrich综合征合并克罗恩病一例并文献复习

目的 :分析1例克罗恩病合并Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)患儿的临床、结肠镜表现及其基因特征,为临床诊断提供参考。方法:回顾性分析1例克罗恩病合并WAS患儿的临床表现和生化指标、结肠镜检查、基因检测结果以及其治疗、随访情况,并在PubMed、中国知网、万方数据库中检索相关文献,综合分析。结果:患儿为6岁男童,表现为反复腹痛、便血1个月及肛周脓肿半个月,并从婴儿期出现血小板计数减少。实验室检查提示患儿存在中度贫血(血红蛋白70 g/L),血小板(77×109/L)降低,红细胞沉降率(71 mm/h)升高,粪钙卫蛋白(大于1 800μg/g)升高;电子结肠镜检查提示结肠多发溃疡,肠镜活检病理提示末端回肠及全结肠黏膜慢性活动性炎,部分伴局灶微脓肿和隐窝脓肿。该患儿被诊断为克罗恩病。基因检测显示其WAS基因外显子8上剪接位点出现半合子突变(c.777+3_777+6del GAGT),根据美国医学遗传与基因组学学会指南,该突变为可能致病性突变,故确诊为克罗恩病合并WAS。文献复习共检索到9篇炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)合并WAS基因突变病例的文献,共16例患者,均为幼年起病(1 d~14.9岁),其中10例伴有血小板减少。治疗方法包括药物、手术及骨髓移植等,获得随访的7例患者中有3例死亡。结论:对于儿童IBD患者,尤其是极早发型儿童IBD患者,应考虑单基因突变致病的可能性,如男性IBD患儿伴有自幼出现的血小板减少时,应检测WAS基因。