极早发炎症性肠病的研究进展

极早发炎症性肠病(veo-IBD)是指在6岁以前发病并诊断的IBD。IBD是一种由肠道内共生菌和病原等致病因素,在环境因素的刺激下,引起的自身免疫失调而导致的肠上皮细胞失控的炎症性反应。近年来,veo-IBD的发病率和患病率不断上升,与较晚发IBD相比,诊断为溃疡性结肠炎更常见,其疾病程度更严重、病程更长。veo-IBD除发病早、反复腹痛、腹泻、黏液血便、生长发育迟滞及严重的肛周疾病外,不同的致病基因可造成不同的临床表现。文章综述近年来veo-IBD流行趋势,主要发病机制及临床表现、诊断和治疗。

3例极早发炎症性肠病患儿及其父母IL-10RA基因序列分析

目的分析3例极早发炎症性肠病患儿及其父母IL-10RA基因序列,探讨早发炎症性肠病患儿家系遗传学特点。方法采用桑格尔测序方法对3例极早发炎症性肠病患儿及其父母进行IL-10RA基因序列分析,利用NCBI蛋白数据库和Bioedit软件进行人类和不同物种IL-10RA蛋白同源性比较,并运用Polyphen-2及MutaitonTaster软件进行检出突变的致病性预测。结合既往文献及本研究中的患儿基因突变位点制作我国IL-10RA基因突变谱。结果3个家庭IL-10RA基因分析发现,c.299T>G(p.V100G)、c.301C>T(p.R101W)及c.326C>A(p.S109Y)突变,患儿父母均为上述3种突变基因的携带者。IL-10RA基因突变谱显示,共有23个突变在我国患者中检出,其中,p.R101W为最热点突变(119/256等位基因),p.T179T为次热点突变(67/256等位基因);另外,p.V100G、p.R117H、p.R165X在中国人群中也较为常见(分别占16/256、11/256及11/256等位基因)。结论3例极早发炎症性肠病患儿IL-10RA基因中突变位点为p.V100G、p.R101W及p.S109Y,患儿父母均为上述突变基因携带者。p.R101W为IL-10RA基因最热点突变。

IL10RA及DUOX2复合杂合变异致极早发炎症性肠病1例患儿的遗传学分析

目的探讨1例新生儿期起病的极早发炎症性肠病(VEOIBD)患儿的遗传学病因。方法收集1例因"生后6 d以腹泻、发热起病"于2018年5月23日就诊于复旦大学附属儿科医院的VEOIBD患儿的临床及随访资料。对其进行家系全外显子测序(WES),对可疑致病变异进行Sanger测序及PCR验证。结果患儿为4.5岁女性,主要表现为腹泻、发热、生长发育迟缓、直肠阴道瘘、甲状腺功能低下,3.5月龄时因严重的肠粘连及肠梗阻而行肠造瘘术。根据其临床表现、消化内镜、组织病理学检查结果诊断为VEOIBD。该患儿合并先天性甲状腺功能减低症,1月龄起予左旋甲状腺素替代治疗。家系WES发现该患儿DUOX2基因存在c.2654G>T及c.505C>T复合杂合错义变异及IL10RA基因存在c.301C>T杂合错义变异,进一步数据分析发现该患儿IL10RA基因的第1外显子存在333 bp的片段缺失。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级相关指南(ACMG),该患儿IL10RA:c.301C>T被评级为致病性变异(PS1+PM3+PP3+PP4),DUOX2:c.2654G>T变异判定为可能致病性变异(PS3+PM3+PM5),DUOX2:c.505C>T判定为意义未明变异(PM2_Supporting+PM3+PP4)。结论对新生儿期起病的极早发炎症性肠病患儿应尽早行基因检测。合并DUOX2基因变异可能加重了该患儿的临床症状。该结果可为患儿家系的遗传咨询和产前诊断提供帮助,并进一步增加临床医生对该罕见病的认识。

白细胞介素10受体A基因缺陷致新生儿极早发炎症性肠病五例分析

目的 总结新生儿期起病的极早发炎症性肠病（VEO-IBD）基因和临床特点.方法 收集2013年1月至2015年12月在我院确诊的新生儿期起病的VEO-IBD患儿,均经肠镜和病理诊断,并进行了基因二代测序重点检测白细胞介素10（IL-10）受体基因.记录患儿的基本情况、临床症状、实验室检查、肠镜、组织病理学、自身免疫相关抗体（包括ANCA、dsDNA、ANA和ENA谱）、IL-10受体基因检测结果及治疗反应,并进行出院后随访.结果 纳入的5例患儿均在新生儿期起病,3例有阳性家族史.多以不明原因的持续腹泻为首发症状,1例因突发小肠坏死起病而手术,半年后出现典型IBD症状.5例均伴有不同程度的血便或便潜血阳性,主要肠外表现有发热、贫血、口腔或肛周溃疡,均有体重增长迟缓.多数有血白细胞、C反应蛋白增高,血沉增快,自身抗体阳性4例.患儿均行肠镜检查,多表现为结肠广泛分布的溃疡,病理为非特异性的肠道炎症,4例有隐窝炎或隐窝脓肿.与IBD相关的基因检测结果显示5例均有IL-10受体α（IL-10RA）基因突变,其中1例纯合突变,4例复合杂合突变.突变基因分别来自于父母.4例应用激素加美沙拉嗪治疗,仅1例症状消失但肠镜检查仍异常,其余3例均不能达到缓解.4例又分别应用英夫利昔单抗和（或）沙利度胺治疗,未取得满意效果,1例2岁因肠梗阻手术治疗.结论 新生儿期起病的VEO-IBD与IL-10RA基因缺陷有关,临床症状重,常规治疗困难,对生物制剂和沙利度胺疗效不肯定.

55例极早发炎症性肠病患儿的临床特点分析

目的 探讨极早发炎症性肠病(VEO-IBD)的临床特点.方法 回顾性分析2010年1月至2018年12月期间浙江大学医学院附属儿童医院初诊的55例VEO-IBD患儿的临床资料.研究终点时间为2018年12月,电话随访患儿预后.在行基因检测的患儿中,根据基因检测结果进行分组,比较单基因突变及非单基因突变的VEO-IBD患儿的临床特点.结果 55例VEO-IBD患儿,男女比2.24:1,中位发病年龄12.00(2.73,47.38)个月,克罗恩病(CD)或CD样肠道表现者43例(78.18%),溃疡性结肠炎3例,未分类结肠炎9例.临床症状以腹泻(83.64%)、便血(65.45%)以及腹痛(43.64%)为主,中重度营养不良及生长迟缓的发生率分别为38.18%和30.91%,27.27%患儿合并肛周病变.44.19%患儿为结肠型,25.58%合并肠狭窄或穿孔.21例行基因检测的VEO-IBD患儿中,9例为单基因突变,以IL-10R基因突变为主.与非单基因突变的VEO-IBD患儿比较,单基因突变组肛周病变发生率更高(77.78%比0,P<0.001).16.36%(9/55)例患儿死亡.结论 VEO-IBD的临床表现以腹泻和便血为主,容易合并营养不良及生长迟缓,肛周病变发生率高.对VEO-IBD患儿应进行单基因突变检测,以加强个体化治疗措施.

极早发炎症性肠病1例

回顾性分析2018年10月广州市妇女儿童医疗中心消化科收治的1例极早发炎症性肠病(very early onset inflammatory bowel disease,VEO-IBD)患儿的临床资料。患儿女,因呼吸促、腹胀住院。胃肠道表现腹泻、黏液血便、喂养不耐受、体质量不增;肠外表现肝功能损害、关节损害。内镜检查考虑为VEO-IBD。予英夫利西单克隆抗体和肠内营养治疗。临床症状缓解,胃肠黏膜愈合后调整肠内营养方案,回归到日常饮食,体质量、身长达到正常儿童水平。炎症性肠病患者可合并各种肠外表现,临床医师需要识别这些疾病的共存现象,进行有效的随访。

FOXP3基因变异致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征3例患儿的临床及遗传学研究

目的分析3例X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征患儿的临床特点及基因变异情况。方法总结复旦大学附属儿科医院2013年1月24日至2019年7月29日收治的3例IPEX综合征患儿的临床特点、实验室检查与基因检测的结果、治疗及预后的情况。结果3例患儿均于婴幼儿期起病,其中1例以糖尿病伴酮症酸中毒为首发症状,2例以腹泻起病。3例患儿均有消化道受累的表现,其中1例经内镜及病理检查诊断为极早发炎症性肠病。3例患儿中有2例合并内分泌腺受累,其中1例表现为1型糖尿病伴甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶抗体阳性,但随访未发现甲状腺功能异常;另1例表现为甲状腺功能低下,予左旋甲状腺素治疗。3例患儿均携带FOXP3基因错义变异,包括c.1222G>A(p.V408M)、c.767T>C(p.M256T)和c.1021A>G(p.T341A)。1例经异基因造血干细胞移植治疗后症状缓解,1例予生物制剂加胰岛素治疗后病情稳定,另1例出生后3个月因难治性脓毒性休克及多器官功能衰竭夭折。结论FOXP3基因变异相关的IPEX综合征可能具有起病早、临床表现多样的特点。对于婴幼儿期起病的慢性腹泻伴多内分泌腺或多系统受累的男性患儿,需警惕IPEX综合征的可能性,尽早通过基因检测进行诊断和治疗,并为遗传咨询提供依据。

儿童炎症性肠病与免疫缺陷

炎症性肠病(IBD)是指原因不明的一组慢性非特异性、反复发作的肠道炎症性疾病。儿童IBD的发病率在过去的50年里明显增高。一般将发病年龄<6岁的IBD称为极早发IBD(VEO-IBD),占儿童IBD的4%~10%。VEO-IBD被认为与遗传因素相关性更大,单基因突变检出率更高。该部分具有单基因突变的VEO-IBD,其受累基因很多归为原发性免疫缺陷病。这些基因缺陷导致固有免疫、适应性免疫、上皮屏障等多方面功能损伤,从而导致VEO-IBD的发生。由于不同类型原发性免疫缺陷病合并IBD的治疗手段及预后有所不同,可通过基因测序技术实现早期诊断,选择合适的治疗方法,从而实现早期干预,改善患者的预后。