早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症3例临床及遗传学分析

目的 探索早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床与遗传特征,提高对该疾病的认识。方法 回顾性分析2017年9月至2020年4月在上海交通大学医学院附属新华医院新生儿监护室诊治的3例早发型VLCADD患儿的基因型、临床表型及其预后情况。结果 3例经分子诊断的早发型VLCADD患儿中男2例,女1例,均无阳性家族史。3例患儿均在新生儿期以代谢危象或消化道症状起病。新生儿筛查2例C14:1增高,1例未行筛查。3例患儿均存在ACADVL基因变异,都为复合杂合子,变异来自父母,其中c. 1615 C> T、c. 231-232 insAATG未见报道。1例患儿生后母乳喂养,2日龄呼吸心跳骤停;另2例患儿因新生儿筛查异常,诊断后立即开始富含中链三酰甘油的特殊奶粉喂养,分别于3月龄、4月龄发生猝死。结论 早发型VLCADD为新生儿期、婴儿期潜在猝死性疾病之一,尽管积极开展早期诊断与治疗,但总体预后仍不佳,因此对先证者家系进行产前诊断、避免患儿出生至关重要。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症误诊为肝糖原累积症1例

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD,OMIM 201475)是一种是由于极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)的编码基因ACADVL(OMIM609575)先天缺陷导致长链脂肪酸氧化障碍的一种常染色体隐性遗传病,是发病率居第二位的先天性脂肪酸氧化障碍性疾病[1]。VLCAD是线粒体内脂肪酸β氧化中的第一步关键酶,催化含14~18个碳的脂酰基辅酶A脱氢[2],其缺陷导致脂肪酸β氧化过程受阻.

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例病例报告及文献复习

探讨极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现、基因型特点及治疗,提高对极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的认识。方法 总结 1 例 VLCADD 患儿的临床表现、诊断及治疗过程,并进行基因型分析。结果 患儿,男,6月7天,因“呕吐3+天,发热4+小时,惊厥5次”入院,入院不到24小时即抢救无效死亡。其血浆酰基肉碱谱提示多种肉碱值较参考值升高。经基因检测发现患者ACADVL 基因存在 2 个杂合变异,ACADVL 基因型为 c.480C>A/c.1077+5G>C。患儿最终诊断为极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。结论 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症基因突变谱具有明显异质性,缺乏特异性临床表现,易被误诊、漏诊,需早期诊断及治疗。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症16例临床及基因型分析

目的:探讨极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床表现、实验室检查、诊治转归以及临床类型与基因型之间的关系。方法:选取2013年6月至2019年6月在我院通过新生儿筛查与临床确诊的VLCADD患儿共16例,回顾性分析患儿临床表现、实验室检查和基因型。结果:16例患儿中男5例,女11例,年龄7个月~10岁。临床类型:心肌型3例(18.75%),肝型5例(31.25%),肌型7例(43.75%),1例失访。心肌型患儿3例均死亡,肝型患儿2例死亡,肌型目前无死亡病例。16例患儿共检出28种不同的基因型,12种为未报道新的突变。28种基因型中点突变24种,小片段缺失3种,单碱基插入1种。结论:VLCADD重型患儿起病早而危重,即使新生儿筛查早期诊断也难以扭转结局。基因型中至少带1个无效等位基因或引起框移的的突变提示临床类型可能偏重。

儿童极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症诊疗新进展

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)是线粒体脂肪酸β氧化初始阶段酶的缺陷所致脂肪酸代谢障碍疾病。发生在从出生到青春期的任意阶段,临床表型存在异质性,其严重程度和时间具有显著特征。常见的确诊方法是血浆酰基肉碱谱和ACADVL基因分子检测,亦可通过酶学检测、脂肪酸氧化流量分析、二代测序(NGS)、体外探针测定、免疫印迹法等辅助诊断。治疗应避免长时间禁食,补充中链三酰甘油(MCT)、低长链脂肪酸、高碳水化合物饮食,应用提高残余酶活性药物、补充三羧酸循环中间代谢产物等方式改善代谢异常。因此通过早期积极筛查及诊断,指导临床医生对疾病认识并早期干预治疗,可极大地降低患儿的病死率。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿1例护理

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency,VLCADD)主要是由于线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶(极长链酰基辅酶A脱氢酶)基因先天缺陷所致,是一种较罕见的常染色体隐性遗传性疾病[1]。VLCADD最早于1993年由Bertrand等[2]报道,目前诊断VLCADD的主要方法是基因分析,85%~93%的患儿可以被检测出基因突变[3]。VLCADD一般包括心肌病型、肝病型、肌病型3种表现类型,但常被误诊为婴儿肝炎综合征、瑞氏综合征、消化系统疾病等[1]。2019年12月,浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科收治1例VLCADD患儿,现将护理体会报道如下。

探讨极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症新生儿的临床特征、基因变异及其基因型—表型的关系

目的:探讨极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的基因型与表型的相关性、实验室检查特点以及临床表现。方法:对2013年6月—2019年6月在我医院收治的7例VLCADD患儿的诊治、基因型、实验室检查、临床表现、预后等进行分析。7例就诊患儿年龄2d~14岁,男4例、女3例,诊断主要依靠应用ACADVL基因突变分析、尿气相质谱有机酸分析(GC-MS)及血串联质谱分析(LC-MS/MS)综合分析。结果:7例患儿均有血十四烯酰基肉碱(C14:1)明显升高,可伴有c10降低,C14、C14:2、C16等升高,同时尿气相质谱有机酸分析可发现二羧酸尿。4例为心肌病型,2例为肝型,1例为肌病型。其中3例心肌病型早期死亡,目前存活的1例心肌病型患儿是通过新生儿疾病筛查得以早期诊断和治疗。7例患儿ACADVL基因突变分析示不同位点均可出现突变,以错义突变为主,ACADVL基因突变谱高度异质。结论:7例VLCADD发病年龄、临床表现和实验室检查结果均有明显差异,血LC-MS/MS和尿GC/MS测定为本病诊断首要实验依据,ACADVL基因为本病基因诊断依据。心肌病型患者早期死亡率极高,肝病型症状较轻,肌病型发病较晚,早期的诊断和治疗对患者的预后有重要意义。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例并文献复习

目的探讨儿童极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency,VLCADD)的临床特征。方法总结1例VLCADD患儿的临床表现、诊断、治疗过程并结合相关文献进行分析。结果患儿,女, 4岁7个月,表现为反复发作的呕吐、嗜睡、低血糖,肝功能及心肌酶异常,经静脉推注高糖纠正低血糖及护肝降酶等保护脏器及心肺复苏、安定止惊治疗后好转,出院时患儿血糖正常,生命体征平稳。血串联质谱及尿有机酸气相质谱检测分析证实患儿为VLCADD。结论VLCADD为婴幼儿期潜在猝死性疾病之一,需要早期诊断与治疗,预防发作。临床诊断可通过血串联质谱检测血肉豆蔻烯酰基肉碱(C14:1)水平及尿有机酸气相质谱检测二羧酸进行,进一步确诊可通过基因诊断或酶学分析。治疗主要包括避免空腹,减少长链脂肪酸的摄入,补充中链甘油三酯等。肝病型VLCADD予少量多餐喂养,控制低血糖发作,预后良好。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例报告并文献复习

目的提高对极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)临床特征的认识。方法总结1例VLCADD患儿的临床表现、诊断和治疗过程,并综合文献进行分析。结果患儿,女,7个月,表现为频繁发作的呕吐、呕血、双眼凝视,窦性心动过速,低血糖,肝功能及心肌酶异常,最终因症状频繁发作,放弃治疗而死亡。血尿串联质谱分析证实患儿为VLCADD,未行基因检测。结论 VLCADD为婴儿期潜在猝死性疾病之一,需要早期诊断与治疗。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛诊治专家共识

极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症是一种长链脂肪酸氧化代谢障碍性疾病,临床表现有明显异质性,新生儿到成年均可发病,以心脏、肝脏、骨骼肌及脑损害为主。其中,心肌病型较为凶险,病死率高;肝病型和肌病型预后相对较好,但具有潜在致死性;反复发作的低血糖、能量代谢障碍、肝功能损害、心肌病或严重心律失常是导致患者死亡的主要原因。通过新生儿筛查可以早期发现绝大多数患者,及早诊治者预后良好。本共识旨在规范VLCAD缺乏症的筛查、诊断及治疗管理,以改善患者预后,减少患者死亡和残障。

以运动后反复血尿起病的极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例报告

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(very long chain acyl-Co A dehydrogenase deficiency,VLCADD)(OMIM#201475)是一种罕见的常染色体隐性遗传病。因发病率低,临床缺乏特异性,往往易漏诊误诊。本研究报道2019年10月南京医科大学附属儿童医院收治的1例运动后反复血尿起病的VLCADD临床资料和基因检测结果,总结该病临床特点并文献复习已报道的病例资料,以提高临床医师对该病的认识,为早期诊断和治疗、遗传咨询提供依据。

1例以猝死为表现的极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症报告

为深入学习新生儿早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床特征,为患儿早期得到诊断、干预赢得宝贵的时间,特对本辖区医疗机构1例早发型VLCADD的临床表现、抢救、诊断过程进行总结分析。

脂质代谢性肌病一例:极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

患者女性，16岁。主因反复肌无力伴酸痛发作3年余，于2012年2月24日入院。患者自2008年9月至人院时共计6次出现肌无力伴酸痛感，每次发作前均有劳累或受凉史。主要表现为四肢和抬头无力，伴肌肉酸痛感，休息后症状与体征可完全缓解，发作后间歇性“酱油”尿。外院检查血清肌酸激酶（CK）水平显著升高，最高时达30×103IU／L（25～190IU／L）。2岁时曾出现“抽搐”发作，伴高热，5岁时有类似发作，经丙戊酸钠（德巴金）治疗（具体剂量不详）3年无发作，自行停药。患者外祖父母为近亲结婚，其兄2岁夭折（具体不详）。

全外显子测序对4例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿遗传病因研究

目的 对4例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)患儿进行全外显子测序以明确其遗传学病因。方法 收集4例VLCADD患儿及其家属外周血,提取DNA,采用全外显子组测序进行致病基因检测,并通过Sanger测序和家系验证确认其遗传方式,利用生物信息学软件对变异位点进行功能分析。结果 结合全外显子组测序及Sanger测序结果,4例VLCADD患儿在ACADVL基因共检出6个变异,致病变异分别来自父母双方,符合常染色体隐性遗传。其中4个变异即c.226_227insGAAT、c.621_622del、c.151A>T、c.1194C>G尚未见于国内外报道,与其新生儿串联质谱筛查结果和(或)临床症状吻合。结论 本研究结果丰富了VLCADD基因突变谱,为临床VLCADD筛查和诊断提供了重要依据。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1个家系的报道并文献复习

目的探讨中国籍极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)患儿的临床分型与基因型和预后之间的相关性。方法对本院2019年2月接诊的1个VLCADD家系进行回顾性总结,分析其发病特点、诊治过程及预后,并对相关文献进行回顾。结果患儿,男,1岁,主要表现为频繁发作的呕吐、低血糖、肝功能及心肌酶异常。足跟血串联质谱筛查显示C14、C14:1、C16:1、C16:2、C18和C14/C8明显升高,基因检测发现患儿ACADVL基因存在c.664G>A(p.G222R)和c.1345G>A(p.E449K)复合杂合变异,分别来源于父亲和母亲,患儿被确诊为VLCADD,临床分型为心肌病型。患儿于入院2周后死亡。结合文献报道,共收集60例中国籍VLCADD患儿的资料,其临床分型以心肌病型和肝病型为主,占比达73.3%(43/60);基因变异组合类型与临床分型有一定的相关性,心肌病型患儿多携带2个功能丧失突变(LOF);心肌病型预后最差,死亡率高达76.9%(20/26)。C14:1作为诊断VLCADD的敏感指标,无法用于临床分型和预后评估。c.1349G>A(p.R450H)变异频次最高,占10.8%(13/120)。结论VLCADD的临床分型与预后高度相关。LOF变异在临床表现严重的患儿中更为常见。c.1349G>A(p.R450H)变异可能是中国人群中最常见的变异,早期筛查和诊断可以极大改善患儿的预后。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例基因突变分析

目的对1例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)病儿进行可疑致病基因突变分析,并探讨基因突变与该疾病表型的关系。方法选择1例VLCADD病儿为实验组,200例健康者为对照组,采用串联质谱法检测VLCADD的酰基肉碱谱,全部外显子测序技术(WES)进行突变筛查,与gnomAD和1000Genomes数据库中的人类基因组序列进行比对,寻找可疑基因突变位点,并在病儿及其父母中进行Sanger测序验证。结果病儿串联质谱结果显示,VLCADD相关特征性指标十四烯酰基肉碱(C14∶1)升高,尤其是升高值>1.0μmol/L可明确诊断。WES发现病儿ACADVL基因存在复合杂合突变,第8外显子c.664G>A和第13外显子c.1276G>A。Sanger测序验证c.664G>A来源于母亲,c.1276G>A来源于父亲。200例正常对照者中未发现该突变。结论ACADVL基因c.664G>A和c.1276G>A复合杂合突变可能是VLCADD的致病突变,串联质谱检测结合高通量基因测序可为VLCADD的临床早期筛查和诊断提供重要依据。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症一例并文献复习

目的探讨中国人群极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床特点及基因突变位点情况。方法回顾性分析郑州大学第三附属医院诊治的1例VLCADD患儿的临床诊治经过及基因位点;以"极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症"为检索词,检索万方数据库及中国知网数据库,以"very long chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency"和"China"或"Chinese"为检索词,检索PubMed数据库,检索以中国人群为研究对象的相关文献,总结分析VLCADD患者的临床特点,探讨基因型与表型之间的关系,以及新生儿筛查对于VLCADD患者预后的影响。结果根据患儿低血糖、肝脏肿大、肝酶升高、血串联质谱C14:1明显升高,考虑VLCADD,给予口服左卡尼汀及富含中链脂肪酸配方奶喂养,患儿病情好转出院,随访3年10个月,生长发育正常,监测血生化指标基本正常。基因检测发现ACADVL基因复合杂合突变,c.692-2_692-1delAG(splicing)/c.1276G>A(p.A426T)。通过文献检索,共纳入109例中国病例,有症状且明确分型的病例80例,心肌病型33例(41.25%)。33例心肌病型患者中,经新生儿筛查诊断组病死率明显低于临床诊断组(58.3%比95.2%,P=0.016)。共发现113种中国人群的ACADVL基因突变,最多见的突变位点是c.1349G>A(p.R450H),占13.08%,其次为c.664G>C或G>A,氨基酸改变均为p.G222R,占4.71%,第3位是c.553G>A(p.G185S),占3.66%。4例携带2个无效突变基因,均为心肌病型,携带1个无效突变基因的约半数为心肌病型,携带0个无效突变基因的多为肝病型及肌病型,少数为心肌病型(P=0.014)。结论中国人群VLCADD最多见的是心肌病型,病死率高,但经新生儿筛查,早期干预治疗,可能改善预后。c.1349G>A(p.R450H)是中国人群最常见的变异类型。基因型与表型之间存在相关性,携带无效突变基因者更多表现为心肌病型。

1例以极重度高甘油三酯血症为表现的极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症报告

目的加强对极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)临床特征的认识,以提高检出率及改善预后。方法总结1例VLCADD患儿的临床表现、诊断和治疗过程,并文献复习。结果患儿,男,7月,表现为间断性发热、咳嗽,低血糖,肝功能、心肌酶异常及极重度高甘油三酯血症。最终因多器官功能衰竭死亡。基因检测及串联质谱检测结果诊断为VLCADD。结论VLCADD为婴儿期猝死性疾病常见原因之一,极重度高甘油三酯血症可能是引起患儿病情恶化的重要原因,部分肝型重型患儿起病早且危重,可因感染诱发,发展迅速且病死率高。临床上应提高对VLCADD的认识,早诊断,早治疗。

C14∶1/C12∶1在新生儿筛查极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中的应用价值

目的探讨非衍生化串联质谱法(MS/MS)中十四烯酰基肉碱(C14∶1)/十二烯酰基肉碱(C12∶1)在新生儿筛查极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)中的应用价值,并探索筛查VLCADD的最佳指标组合方案。方法回顾性分析2014年1月至2021年12月南京市新生儿疾病筛查中心和苏州市新生儿疾病筛查中心17例MS/MS筛查发现并经酰基辅酶A脱氢酶极长链(ACADVL)基因确诊的VLCADD患儿和423507名经MS/MS筛查正常的新生儿资料。采用受试者工作特征(ROC)曲线分别确定所有新生儿组、足月新生儿组和正常出生体重新生儿组C14∶1/C12∶1筛查VLCADD的截断值。同时将不同指标单独或联合组成5个结果判读方案,分别为方案1(C14∶1/C12∶1)、方案2(C14∶1)、方案3(C14∶1+C14∶1/C2+C14∶1/C16)、方案4(C14∶1/C12∶1+C14∶1)和方案5(C14∶1/C12∶1+C14∶1+C14∶1/C2+C14∶1/C16),并计算各方案的检出率、假阳性率、阳性预测值,采用χ^(2)检验比较其筛查效率。结果所有新生儿组、足月新生儿组和正常出生体重新生儿组C14∶1/C12∶1的截断值均为2.80。5个判读方案筛查VLCADD的检出率均为17/17。其中方案1假阳性率[26.15‰(11075/423524)]最高,阳性预测值[0.15%(17/11092)]最低。方案4(方案5)假阳性率最低,为[0.02‰(10/423524)],阳性预测值最高,为[62.96%(17/27)],与方案1、方案2、方案3比较,假阳性率(χ^(2)值分别为302.30、11191.50和32.06)和阳性预测值(χ^(2)值分别为102.51、3485.61和13.83)差异均有统计学意义(P均<0.001)。结论C14∶1/C12∶1是新生儿筛查VLCADD有效的辅助判读指标,推荐C14∶1/C12∶1+C14∶1为非衍生化串联质谱法判读VLCADD的最佳筛查指标组合。