构效定量关系研究胶束毛细管电泳的分离机理

通过对文献中中性化合物在胶束毛细管电泳中保留指数的构效定量关系的研究,获得以下的结果:阴离子表面活性剂SDS胶束毛细电泳下的保留指数与反相色谱保留值logk_w和正辛醇/水分配系数logP有良好的线性关系,但阳离子表面活性剂CTAB和DTAB胶束毛细管电泳下的保留指数无此良好的线性相关性。阴、阳离子表面活性剂胶束毛细管电泳下的保留指数与溶剂化结构参数有良好的定量关系,溶质的保留指数主要由溶质的分子体积和氢键作用力所决定。溶质分子体积对保留指数的贡献与表面活性剂的性质无关,但氢键作用对保留指数的贡献与表面活性剂的性质有很大的相关性。不同类的表面活性剂对极性化合物的胶束毛细管电泳的分离提供了不同的分离选择性。

植物精油成分气相色谱保留指数的全息定量构效关系

气相色谱保留指数(RI)是色谱分析中的重要参数,但通过实验获取RI值的过程较为繁琐,需要建立一种简便、高效、准确的模型来预测RI值。本文搜集了60种植物精油成分的RI实验值,构建了精油成分化合物的结构性质与RI值之间的全息定量构效关系(HQSAR)模型。当碎片大小(fragment size)、碎片特征(fragment distinction)和全息长度(hologram length)模型参数分别设置为“1~4”、“C,Ch”和199时,可以建立最优HQSAR模型。利用外部测试集验证和留一交叉验证对模型进行检验,经外部测试集验证的预测均方根误差(RMSEP)、预测决定系数(Q_(F3)^(2))、一致性相关系数(CCC)和平均相对误差(MRE)分别为40.45、0.984、0.968和2.20%;经留一交叉验证的交叉验证均方根误差(RMSECV)和MRE分别为72.56和4.17%。此外,HQSAR模型的分子贡献图表明,芳香族化合物的烷基链在连接了羟基基团后,其RI值会增大;脂肪族化合物中存在的长链烷基也会导致RI值增大。研究结果表明,所建立的HQSAR模型能够用于预测植物精油成分的RI值,并为其他精油成分RI值的预测提供可靠依据。

基于氨基酸描述符对血管紧张素转化酶抑制五肽定量构效关系分析

本研究收集近些年报道的血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制五肽的氨基酸序列及抑制活性(半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC_(50))),建立ACE抑制五肽肽库,并将其氨基酸残基用Z-scales、VHSE和SVHEHS氨基酸描述符分别进行表述,以氨基酸残基的疏水性、立体性以及电性参数作为自变量,ACE抑制五肽的lg IC_(50)作为因变量,利用Matlab软件用偏最小二乘法建立ACE抑制肽定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型,结果发现基于Z-scales描述符构建的ACE抑制五肽QSAR模型R2为0.6411,Q^(2)为0.5369,模型预测五肽Gln-Arg-Pro-Asn-Met具有较高的ACE抑制活性,预测IC_(50)为0.0517μmol/L,实测IC_(50)为(0.0400±0.0083)μmol/L,预测值与实测值误差为0.0117μmol/L;基于VHSE描述符构建的QSAR模型R2为0.7636,Q^(2)为0.5081,模型预测五肽Leu-Arg-Ala-Phe-Gln具有较高的ACE抑制活性,预测IC_(50)为0.0438μmol/L,实测值为(0.0273±0.0053)μmol/L,误差为0.0165μmol/L;基于SVHEHS描述符构建的QSAR模型R2为0.8405,Q^(2)为0.4005μmol/L,模型预测五肽Tyr-Phe-Pro-Phe-Gln具有较高的ACE抑制活性,预测值为0.0055μmol/L,实测值为(0.0312±0.0042)μmol/L,误差为0.0257μmol/L。3种建模方法对比发现,基于SVHEHS描述符构建的模型拟合能力最强,但是其预测能力较弱,而Z-scales和VHSE描述符所建模型能很好地对五肽进行QSAR分析,通过模型分析发现ACE抑制肽活性与其氨基酸的疏水特征呈负相关,与立体特征呈正相关。将3种ACE抑制肽与ACE蛋白(2X8J)进行分子对接,结果表明3种ACE抑制肽均可与ACE蛋白进行结合。本研究可为开发ACE抑制肽药物提供新手段,为开发和利用食源性ACE抑制肽提供理论基础。

陕西茯茶抗氧化成分的提取及其定量构效关系(QSAR)研究

以陕西茯砖黑毛茶为原料,基于溶剂萃取法的单因素实验对有效成分进行提取,通过正交实验测定陕西茯茶提取物对DPPH和ABTS+自由基的清除率来反映其有效成分的抗氧化能力。研究结果表明利用乙醇-水溶液萃取法获得的提取物具有较强的抗氧化成分,抗氧化成分提取的最佳条件为:40%的乙醇溶液,提取温度45℃、提取时间45 min、料液比为1∶60。研究发现该有效成分对DPPH的清除率高达85%,高于对ABTS+自由基的清除率(约67%)。对茯茶素分子的化学物理属性与抗氧化的关联性进行了定量构效关系的研究,揭示出含有酚羟基的茯茶素分子的抗氧化性与分子中氢键给体的数量存在线性关系。总之,本文对陕西茯茶中多酚的提取工艺以及抗氧化性能的定量构效关系(QSAR)的研究可以为陕西茯茶抗氧化产品的开发提供理论依据。

吲哚芳砜类化合物定量构效关系研究

从文献中选取76种具有抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性的吲哚芳砜类化合物,采用分子结构描述符对其进行结构表征。通过逐步回归分析法,从28个结构参数中筛选出10个参数作为回归方程的最终变量,构建了吲哚芳砜类化合物的分子结构与抗HIV活性之间的定量关系模型。所建模型的复相关系数R为0.904 9,表明该模型的拟合效果较好,可以反映吲哚芳砜类化合物分子结构与生物活性之间的相关关系。留一法(LOO)交互检验结果表明,R为0.856 7,标准偏差(Std)为0.445 5,说明所建模型具有较好的稳定性和可靠性,可以用于预测吲哚芳砜类化合物的抗HIV活性。

基于极限梯度提升算法和特征筛选方法的羊角月牙藻(Selenastrum capricornutum)急性毒性定量构效关系(QSAR)模型的建立与应用

藻类是水生食物网中主要的初级生产者,对水生生态系统的可持续性起着重要作用。随着社会发展、工业进步和人类活动,大量化学品被释放到水生环境中,对藻类产生了极大的威胁。若藻类受到危害势必会影响其他水生生物,因此有必要开展藻类的毒性评估。藻类的毒性评估需要大量的毒性数据,通过实验的方法获得水生毒性数据成本较高且比较耗时,定量构效关系(QSAR)是解决这类问题的一种良好的替代方法。本研究基于Web of Science与中国知网数据库文献中的53条急性毒性数据,利用极限梯度提升(XGB)算法和特征筛选方法建立了羊角月牙藻(Selenastrum capricornutum)急性毒性的QSAR模型。最优模型的训练集决定系数(R^(2)_(TR))达到了0.97,验证集决定系数(Q^(2)_(EXT))达到了0.78,留一法交叉验证系数(Q^(2)_(LOO))也达到了0.51,表明建立的QSAR模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。机理解释结果表明,化合物的拓扑电荷数、总原子序数和电负性是影响羊角月牙藻急性毒性的关键因素。在此基础上,采用建立的QSAR模型和EPI Suite分别预测了16种典型多环芳烃(PAHs)对藻类的急性毒性,并对其进行了毒性分级。研究结果为藻类的急性毒性数据的获取提供了一个高效预测工具,有利于加快化学品的水环境风险评估工作。

多硝基含能化合物5 s爆发点的定量构效关系

为精确预测含能材料的5 s爆发点,解决大量新型含能材料实验测试难度大、安全数据不全等问题,基于定量构效关系(QSPR)原理,研究多硝基含能材料分子结构与5 s爆发点(ln T E)间的内在定量关系。应用集成学习算法随机森林(RF)筛选出8个对5 s爆发点具有显著影响的分子描述符;采用人工神经网络(ANN)建立90种多硝基含能材料5 s爆发点的预测模型。73种训练集的复决定系数为0.918,均方根误差为0.036,平均绝对误差为0.027。17个检验样本的复决定系数为0.903,均方根误差为0.061,平均绝对误差为0.053。对模型进行了验证以及应用域评价。结果表明:模型具备较好的预测性和泛化性能,可用于对多硝基含能材料的5 s爆发点进行精度较高的预测,有效解决现有含能材料的爆发点数据不够全面的问题,为相关产品研制与生产安全提供参考。

新精神活性物质定量构效关系方法研究及应用

新精神活性物质在全球范围内的滥用问题越来越突出,由此引发的社会危害事件频繁发生,掌握新精神活性物质的结构及毒性特征是对其进行有效管控的重要手段。然而大多数新精神活性物质缺乏结构、毒理学资料,给当前的禁毒工作带来重大挑战。定量构效关系是一种构建化合物结构特征与生物活性关系的模型工具,可利用已知化合物的特征数据并结合数理统计学知识来预测未知化合物的结构特性,从而推断其重要结构参数及作用机制,有望为鉴定工作提供辅助性指导。通过综述定量构效关系建模过程及其在芬太尼类、苯乙胺类、色胺类、合成大麻素类等新精神活性物质中的研究进展与应用,以期为新精神活性物质的鉴定及毒性评价研究提供基础。

基于定量构效关系的多环芳烃急性毒性研究

本文建立了一种随机森林(Random forest,RF)结合定量构效关系(Quantitative structure-activity relationship,QSAR)的多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHS)对大鼠的急性毒性预测方法。首先,使用Edragon计算80种PAHS的分子描述符,并基于归一化方法对分子描述符进行预处理以消除量级之间的差异。然后,提出了一种基于连续投影算法(Successive projections algorithm,SPA)结合变量重要性测量(Variable importance measurement,VIM)的混合变量选择方法对分子描述符进行筛选,并基于筛选出的分子描述符构建RF模型对PAHS急性毒性进行预测;最后,将获得的结果与RF和VIM-RF模型进行对比。结果表明,SPA-VIMRF模型具有更好的预测性能,最优的校正集和预测集决定系数(Coefficient of determination,R^(2))分别为0.9673和0.7456;均方根误差(Root mean square error,RMSE)分别为0.1162和0.2424;平均相对误差(Mean relative error,MRE)分别为0.0440和0.0881。以上研究说明,随机森林结合定量构效关系具有分析速度快、预测准确度高等优势,该研究为PAHS的急性毒性预测提供了一种可行方法。

PD-1/PD-L1抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究

目的探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究。方法针对现有的小分子化合物进行合理研究,取45个新型o-(联苯-3-基甲/氧基)硝基苯抑制剂进行三维定量构效关系研究,包括使用分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),并且对分子对接,观察小分子与5J89蛋白的结合效果。结果Co MFA模型(q^(2)=0.644,r^(2)=0.950)和CoMSIA模型(q^(2)=0.622,r^(2)=0.998)具有一定预测能力。TYR:56、GLN:66氨基酸是影响这些抑制剂活性的主要氨基酸。结论该研究是计算机辅助药物方法在抗肿瘤方面的应用,可为开发PD-1/PD-L1抑制剂作为抗癌药物提供参考。

硅烷偶联剂折光率的全息定量构效关系研究

建立了85个硅烷偶联剂折光率的全息定量构效关系(HQSAR)模型。当设置参数fragment distinction为“A、B、C、H、DA”、fragment size为“4~7”、holograms length为“151”时可建立最优HQSAR模型。采用外部测试集验证和留一交叉验证两种方法评估了模型的预测能力和稳健性。外部测试集验证的RMSRE、RMSEP、Q2F3、CCC分别为0.916、0.013、0.924、0.936,留一交叉验证的RMSRE、RMSECV、q2cv和R2分别为1.364、0.020、0.659和0.829。验证结果表明建立的HQSAR模型稳健可靠,可用于预测硅烷偶联剂的折光率。此外,通过所得HQSAR模型的分子贡献图可知,硅烷偶联剂中苯基和氧原子上长链烷基的存在会提高折光率。

专家评估在杂质遗传毒性(定量)构效关系评价中的应用

目的通过专家评估获得或变更(定量)构效关系[(Q)SAR]评价分类结果实例,提供一种基于人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)M7(R1)指导原则进一步利用专家进行评估的杂质遗传毒性评价程序。方法采用Lhasa公司的Nexus 2.5.0版软件平台(整合了Derek Nexus和Sarah Nexus)对杂质进行遗传毒性评价,任意选择3个预测得到阳性、阴性、相互矛盾或未分类结果的实例,进行专家回顾评估,获得最终分类结果。结果实例1,Derek预测结果为阴性,Sarah预测结果为阳性,专家评估后分类结果由3类变更为5类;实例2,Derek预测结果为阴性,Sarah预测结果为模棱两可,专家评估后界定为5类;实例3,Derek和Sarah预测结果均为阴性,专家评估后分类结果由5类变更为1类。结论通过对实例化合物遗传毒性分类结果论证过程的描述,为专家评估在杂质遗传毒性(Q)SAR评价中的应用提供了基本的参考程序。

支持向量机在富氮含能离子盐撞击感度定量构效关系研究中的应用

为了研究富氮含能离子盐的撞击感度(IS)与分子结构的关系,在M06-2X/6-311++G(3df,3pd)理论水平下对21种含能离子盐进行了构型优化和量子化学参数计算,并以IS为目标值,以最高占据轨道能量(E_(HOMO))、最低空轨道能量(E_(LUMO))、偶极矩(μ)、极化率(α)、氧平衡(OB)、核独立化学位移(NICS)、可利用自由体积(ΔV)、静电势方差(σ^(2))、电离势(I)和电子亲和势(A)作为描述符,采用主成分分析(PCA)方法结合支持向量机(SVM)回归算法,建立了相关性较好的构效关系(QSPR)模型(相关系数和均方根误差分别为0.98和0.11)。采用该模型对新设计的6种新型富氮含能离子盐的IS进行预测,发现其中基于氮(-5(-1氢-四唑-5-基)-2氢-1,2,3-三唑-4-基)-4-硝基-呋咱-3-胺(HTANFT)设计的三种含能离子盐的撞击感度(依次为18,17,35 J)比传统炸药TNT(15 J)还要钝感,表明基于HTANFT设计的三种含能离子盐是潜在的理想含能材料。

黄酮类化合物神经保护活性的定量构效关系研究

对25种新合成的黄酮类化合物进行了定量构效关系(QSAR)研究。通过回归分析,筛选出影响神经保护活性的主要因数并建立了定量构效关系方程。结果表明:黄酮类化合物的化学软度、亲电性、极化率以及分子中A环C_(8)位上的Mulliken电荷分布是影响神经保护活性的主要因数,所构建的QSAR方程具有良好的稳定性和预报能力。进一步的研究发现,如果黄酮类化合物分子的A环C_(8)位和C环C_(3)位上分别引入环状取代基和供电子取代基,将有利于提高黄酮类化合物的神经保护活性。另外,基于QSAR的研究结果,我们提出了黄酮类化合物抑制中枢神经疾病的可能机理,并新设计出了5个活性较高的黄酮类化合物。

咪唑啉衍生物缓蚀剂的定量构效关系及分子设计

采用量子化学密度泛函理论(DFT)及线性回归分析方法,对十一烷基咪唑啉衍生物缓蚀剂抗H2S、CO2腐蚀性能进行了定量构效关系(QSAR)研究.通过回归分析,筛选出了影响缓蚀剂缓蚀性能的主要因素,建立了QSAR模型,并使用留一法交叉验证对模型的稳定性及预测能力进行了分析.结果表明,电子转移参数△N、咪唑环上非氢原子静电荷之和ΣQring及分子极化率α对咪唑啉类缓蚀剂的缓蚀性能有很大的贡献,所得模型的拟合相关系数(R2)和交叉验证相关系数(q2)分别为0.924和0.917,模型对此类缓蚀剂抗H2S、CO2腐蚀性能具有较好的预测效果.应用QSAR研究结果进行了分子设计,在理论上提出了一些具有较高抗H2S、CO2腐蚀性能的新型咪唑啉衍生物,为实验工作者合成新型缓蚀剂提供理论参考.

三维定量构效关系研究进展

三维定量构效关系 ( 3D -QSAR)研究是QSAR发展的前沿。笔者在对 3D -QSAR作简要介绍的基础上 ,通过归纳分析其与传统QSAR的区别 ,论述了 3D -QSAR在方法学和应用方面的最新进展 。

分子距边矢量研究链烃与醛酮的定量构效关系

按碳原子及键合特性分类定义并计算了链烃包括烷、烯、炔、双烯、烯炔烃的分子距离 边数矢量(MDE),将153个链烃的MDE矢量与相应的沸点相关联,得到了良好的线性模型.复相关系数R=0.9976,均方根误差RMS=4.69K.同时还进行了随机检验和交互检验,其复相关系数和均方根误差分别为R=0.9975、RMS=4.72K和R=0.9972、RMS=5.13K.结果表明模型具有良好的稳定性和预测能力.进一步对杂原子用染色因子进行标识,提出了一种适用于含杂原子体系分子结构描述的MDE矢量,并以72种脂肪醛和脂肪酮的沸点为例,进行了定量结构 性质关系 (QSPR)研究,同样得到了满意的结果:分子定量建模、随机抽样建模和定量预测的复相关系数及均方根误差分别为R=0.9989、0.9990、0.9980及RMS=3.93K、4.12K、5.52K.表明MDE矢量与链烃及醛酮的沸点均具有良好的相关性,肯定了该矢量的合理性和有效性,可望在定量结构 性质/活性 (QSPR/QSAR)研究中获得广泛应用.

一组新氨基酸描述子用于肽定量构效关系研究

用主成分分析从20种天然氨基酸0D～3D结构信息中收集到的共1369个描述子变量得到了一组新氨基酸描述子(SZOTT),将其用于血管紧张素转化酶抑制剂和苦味二肽结构表征并以偏最小二乘法建立定量构效关系模型,得复相关系数RCU2分别为0.894和0.908,留一法交互检验的复相关系数RCV2分别为0.828和0.736,估计均方根误差RMS分别为0.331和0.195.研究结果表明,SZOTT描述子含信息量大,操作简便,结构表达能力强,有望在多肽定量构效关系研究中得到进一步推广.

皂甙的三维定量构效关系研究

针对目标分子柔性大的特点,在比较分子场分析(CoMFA)方法中采用交叉验证相关系数平方R^2引导的构象选择法.对12个皂甙分子的生物活性进行了三维定量构效关系研究.探讨了几种探针对构效关系结果的影响,并选择了一种较合理的“复合”探针方案.应用该复合探针构建CoMFA模型,发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为40％和4O％,其它能量项的贡献为20％.该模型交叉验证的相关系数平方R^2为0.653,非交叉验证的R^2为0.991,方差比F(4,7)值130.195(即置信度99％以上),活性预计的标准偏差与极差比(s/Δγ)为4.2％,表明模型具有较好的预测能力.根据该模型,预计在指定位置添加位阻较大的基团活性值提高将会比较明显.

抗癌性吲哚喹唑啉衍生物的定量构效关系

用量子化学密度泛函理论(DFT)、分子力学(MM+)及回归分析方法，对一系列抗癌性吲哚喹唑啉衍生物进行了定量构效关系(QSAR)的研究．通过回归分析，筛选了影响抗癌活性的主要因素，建立了定量构效关系方程．结果表明，化合物的最低未占据分子轨道(LUMO)与最高占据分子轨道(HOMO)之间的能量差(Δ_(εL-H))、分子的疏水性(IgP)以及环 D 上的总电荷(∑Q_D)和环 D 上 R_1 取代基的第一个原子的净电荷(Q_(FR1))是影响化合物抗癌活性的主要因素．所得模型对化合物抗癌活性有较好的预测效果．同时，与Δε_(L-H)密切相关的 LUMO 轨道能量及共轭平面面积对药物的 DNA-结合及其活性起着十分重要的作用，可通过选取具有较强的拉电子性质同时又能与本系列化合物的骨架形成更大共轭体系的取代基 R_1,设计抗癌活性较高的化合物．