枸橼酸托法替尼的合成工艺改进

为了提高收率和简化操作工艺,在文献方法的基础上,对JAK3抑制剂枸橼酸托法替尼的合成工艺进行了改进。以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐为起始原料,经亲核取代、催化转移氢化、氰乙酰化、成枸橼酸盐等4步反应制得枸橼酸托法替尼,晶型与原研药一致。工艺优化后,收率优于文献报道的合成工艺收率,反应条件温和,适合工业化生产。

枸橼酸托法替尼脂质体的制备与初步评价

枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate,TOF)能够对中至重度活动性类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)产生较好的疗效,但因缺乏靶向性而易产生胃肠道等不良反应.为了增加其靶向性,减少不良反应,实验通过pH梯度法制备TOF脂质体,以包封率为评价指标,通过单因素法探究包封率的影响因素,确定优势处方.由体外释放结果可知,TOF脂质体在正常生理条件下的释药速度较慢.细胞活性实验结果表明,空白脂质体对巨噬细胞的活性几乎无影响.荧光成像实验结果可知,脂质体组关节部位的荧光强度明显强于游离组,说明脂质体可以增加药物在RA部位的富集,有利于药物靶向治疗RA.初步药效学结果显示,TOF脂质体能够更好地减轻RA足掌肿胀.综上所述,TOF脂质体具有良好的生物相容性和炎性关节部位的靶向性且抗RA效果良好.

枸橼酸托法替尼片剂的含量测定

目的建立枸橼酸托法替尼片剂含量测定的方法。方法采用岛津Wonda Cract ODS-2(250×4.65mm,5μm)为色谱柱,柱温30℃,流动相为10m M KH_2PO_4溶液(用NaOH溶液调节pH值为6.8)-乙腈(75∶25),流速为1.0mL·min^(-1),检测波长为210nm。结果托法替尼在0.0374~0.125mg·mL^(-1)浓度范围内呈良好的线性相关(r=0.9998),平均回收率为99.27%,RSD为0.31%。结论本法准确可靠,可用于枸橼酸托法替尼片剂的质量控制。

枸橼酸托法替尼的合成

3-氨基-4-甲基吡啶与碳酸二甲酯反应,再经氢化、与溴苄反应、LiAlH4还原及成盐得顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺二盐酸盐,经L-DTTA拆分后与4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶经亲核取代反应、脱苄基、缩合后成枸橼酸盐得枸橼酸托法替尼,总收率约9%(以3-氨基-4-甲基吡啶计)。

枸橼酸托法替尼的合成工艺改进

目的改进Janus激酶抑制剂枸橼酸托法替尼的合成工艺。方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料,经与碳酸二甲酯反应、LiAlH_4还原、与溴苄反应、NaBH_4还原再成盐酸盐,最后用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(1);以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,先经Ts保护,再与中间体1经亲核取代、脱Ts保护、脱苄基保护,最后与氰基乙酸缩合再与枸橼酸成盐制得枸橼酸托法替尼。结果与结论该工艺路线实现了无氢气参与的枸橼酸托法替尼的合成,优化后的工艺路线更易于大量制备,总收率为16.9%(以3-氨基-4-甲基吡啶计)。

正相高效液相色谱法测定枸橼酸托法替尼原料及片剂中对映异构体

目的:建立枸橼酸托法替尼原料及片剂中对映异构体含量的测定方法。方法:采用正相高效液相色谱法测定。色谱条件:以手性柱Chiralpak AD-H(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱;以正己烷-异丙醇-甲醇(71∶21∶8)-三乙胺(100∶0.2)溶液为流动相;检测波长:280 nm;流速:0.5 mL·min^(-1);柱温:30℃;进样量:5μL。结果:该方法专属性良好,片剂中辅料无干扰,对映异构体与相邻峰的分离度均大于2.0;精密度(RSD=0.0%,n=6)和中间精密度(RSD=5.9%,n=12)良好;加样回收率为91.2%~96.4%(RSD=3.0%,n=9);检测限和定量限分别为0.08μg·mL^(-1)和0.16μg·mL^(-1),分别约为供试品溶液浓度的0.02%和0.04%;线性范围为0.16~8.00μg·mL^(-1)(r=1.000);供试品溶液至少在34 h内稳定;3批原料样品中对映异构体含量分别为:0.01%、0.02%、0.04%;3批制剂(片剂)样品中对映异构体含量分别为:0.01%、0.02%、0.05%。结论:本法经方法学验证,可用于测定枸橼酸托法替尼原料及片剂中对映异构体杂质的含量。