568例少突胶质细胞肿瘤中染色体1p/19q缺失和多体特点分析

目的研究少突胶质细胞肿瘤1p/19q缺失及1q/19p多倍体状态与肿瘤病理分型及肿瘤部位的关系。方法应用荧光原位杂交方法(fluorescence in situ hybridization,FISH)对2012年1月至2014年12月患者石蜡包埋组织切片染色,进行1p/19q缺失和1q/19p多体分析,分析其与肿瘤部位、病理分型及分级的关系。结果在568例胶质瘤患者中,年龄为3~76岁,中位年龄42岁,男女比例1.5:1。肿瘤位于额叶249例,颞叶68例,顶叶14例,累及2个以上部位166例,丘脑30例,其他部位41例。1p缺失者74例,19q缺失者39例,联合缺失者192例,无缺失者263例。1p染色体多体30例,19q多体32例,1p/19q均为多体者55例,均无多体表现者451例。少突胶质细胞瘤染色体lp/19q联合缺失达67.4%,间变性少突胶质细胞瘤约为64.7%,少突星形细胞瘤约为38.3%,间变性少突星形细胞瘤为19.2%,含有少突胶质细胞瘤成分的胶质母细胞瘤为5.2%。在少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤中,1p/19q联合缺失率及1p或19q的单独缺失均显著高于少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤,差异有显著性(P<0.01);1p/19q联合缺失率在少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤中明显高于含少突胶质细胞瘤成分的胶质母细胞瘤,差异有显著性(P<0.01)。1q/19p多体率在不同的肿瘤类型中差异有显著性(P=0.019),1q/19p多体率与肿瘤部位无关(P>0.05)。结论检测1p/19q杂合性缺失状态有助于胶质瘤的病理分型,有助于少突胶质细胞肿瘤与混合性少突-星形细胞肿瘤的鉴别诊断。

膀胱肿瘤6号染色体长臂的杂合性缺失研究

目的探讨 6号染色体长臂的杂合性缺失 (LOH)与膀胱肿瘤的关系。方法应用 6q2 1区域附近D6S40 4、D6S43 4微卫星标志 ,以PCR SSLP 银染法对 3 1例膀胱肿瘤患者的肿瘤组织进行杂合性缺失的研究。结果膀胱肿瘤组织D6S40 4LOH发生率为 3 5 5 %,D6S43 4LOH发生率为 2 2 6%。结论 6q2 1区域附近可能存在与膀胱肿瘤相关的肿瘤抑制基因。

联合IDH1、1p/19q和ATRX对胶质瘤分子分型的临床意义

目的探讨联合异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、1号染色体短臂和19号染色体长臂(1p/19q)和α-地中海贫血/智力低下综合征X染色体连锁基因(ATRX)对胶质瘤分子分型的临床意义。方法回顾经术后病理证实的104例胶质瘤患者的临床及组织病理资料,采用免疫组织化学法对其存档病理组织蜡块进行IDH1突变、ATRX表达缺失检测,采用荧光原位杂交法检测1p/19q缺失情况,通过门诊复查和电话等方式随访患者的术后生存情况,联合IDH1、1p/19q和ATRX将胶质瘤患者进行分子分型(A型:IDH1突变,1p/19q缺失;B型:IDH1突变,1p/19q完整;C型:IDH1野生,ATRX突变;D型:IDH1野生,ATRX野生),并分析不同分子分型患者临床病理特征及预后间的差异。结果联合分子分型与胶质瘤患者的年龄、组织学分级、卡氏功能状态(KPS)评分与病理分型均有关(P<0.05),其中与病理学分型的相关性最大,而与性别、肿瘤部位和肿瘤大小无关(P>0.05)。Kaplan-Meier生存分析结果显示,4组分子分型的胶质瘤患者术后总生存期差异显著(Log-Rank:χ2=31.631,P<0.001),其中B型患者的中位生存期最长,D型患者中位生存期最短。COX风险回归分析显示,胶质瘤患者的预后与患者年龄、组织学分级、KPS评分、病理分型、IDH1、ATRX、联合分子分型和治疗方案均独立相关(P<0.05),而与患者性别、肿瘤部位、大小和1p/19q缺失无关(P>0.05)。结论联合IDH1突变、1p/19q杂合缺失和ATRX突变对胶质瘤患者进行分子分型,有助于临床诊断,还可能为患者术后生存情况提供参考。

胶质瘤1p/19q联合缺失与病理类型的相关性研究

目的 研究在不同病理类型的胶质瘤中1p/19q的联合缺失情况及相关的临床因素.方法 收集胶质瘤标本127例,采用荧光原位杂交技术检测肿瘤组织标本中1p和19q的缺失状态,统计分析不同病理类型胶质瘤组织的1p/19q联合缺失率并应用Logistic回归分析与联合缺失相关的临床因素.结果 1p/19q联合缺失率为42.52%,其中星形细胞肿瘤、少枝星形细胞肿瘤和少枝胶质细胞肿瘤中1p/19q联合缺失率分别为19.30%、50.00%和80.77%,少枝星形细胞肿瘤和少枝胶质细胞肿瘤的1p/19q联合缺失率显著高于星形细胞肿瘤（P〈0.01）,少枝胶质细胞肿瘤的1p/19q联合缺失率高于少枝星形细胞肿瘤（P〈0.05）;1p/19q单独缺失率为9.45%,星形细胞肿瘤、少枝星形细胞肿瘤和少枝胶质细胞肿瘤的1p/19q单独缺失率分别为12.28%、11.36%和0.1p/19q联合缺失与年龄、性别和病理级别的相关分析无统计学意义.结论 在胶质瘤中,联合缺失是染色体1p和19q最常见的缺失形式,并且与少枝胶质细胞成分密切相关,在胶质瘤的病理诊断、治疗方案选择和预后判断中有一定价值.

影像组学模型预测成人型弥漫性胶质瘤分子亚型

目的 探讨基于弥散张量成像(DTI)的影像组学模型对成人型弥漫性胶质瘤分子亚型的预测价值。方法 回顾性分析2013-01—2019-12郑州大学第一附属医院291例原发性成人型弥漫性胶质瘤患者的影像。患者分别来自3个分子亚组:IDH突变体1p/19q共缺失(IDHmut-Codel, 73例)、IDH突变体1p/19q非共缺失(IDHmut-NonCodel, 70例)和IDH野生型(IDHwt, 148例)。这些病例被随机分配到训练集(n=169)或验证集(n=122)。从4788个提取自DTI弥散图像的影像组学特征中选择非冗余的特征,采用Boruta算法选择最优特征,然后基于训练集建立随机森林预测模型,并在测试集中进行评估。结果 在验证集中,我们的模型对IDHmut-Codel的预测准确率为84.6%[曲线下面积(AUC)=0.756],对IDHmut-NonCodel的预测准确率为80.3%(AUC=0.879),对IDHwt的预测准确率为90.2%(AUC=0.950)。结论 我们使用机器学习算法,建立了成人型弥漫性胶质瘤分子亚型的预测模型,并取得了良好的预测价值。

基于机器学习筛选脑胶质瘤1p/19q共缺失特征基因及其在预测1p/19q共缺失中的作用

目的基于机器学习方法筛选脑胶质瘤1p/19q共缺失特征基因, 并探讨其在预测1p/19q共缺失中的作用。方法回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)、癌症基因组图谱计划(TCGA)数据库中脑胶质瘤患者的肿瘤组织转录组测序数据及临床信息, 将CGGA693的数据作为试验组(508例), CGGA325(298例)和TCGA(545例)的数据作为验证组。采用单因素Cox回归方法和机器学习方法分别筛选试验组中1p/19q共缺失与1p/19q非共缺失者与免疫相关的差异表达基因。2种筛选方法共同具有的候选基因定义为1p/19q共缺失特征基因(以下简称特征基因)。在2个验证组中验证特征基因在1p/19q共缺失与非共缺失者间的差异。绘制受试者工作特征曲线(ROC), 计算试验组和验证组中特征基因预测1p/19q共缺失的曲线下面积(AUC);采用Kaplan-Meier生存分析法分析AUC值较大的特征基因与预后的关系。在试验组, 采用logistic回归分析方法, 基于特征基因及临床信息构建不同的1p/19q共缺失预测模型;采用AUC、赤池信息量准则、净重新分类指数、综合判别改善指数、决策曲线分析法综合评估每个模型的预测效能。另纳入南京医科大学附属常州第二人民医院神经外科行手术切除的22例脑胶质瘤标本, 采用实时荧光定量PCR法检测1P/19q类缺失者与非共缺失者特征基因mRNA的表达水平。结果试验组中共筛选出6个特征基因, 分别为血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)、骨形成蛋白2(BMP2)、骨形成蛋白8b(BMP8b)、成纤维细胞生长因子11(FGF11)、组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)及滑行蛋白α(TXLNA)。2个验证组中, 6个特征基因在1p/19q共缺失与非共缺失组中的表达差异均有统计学意义(均P<0.001)。试验组和验证组的ROC显示, HDAC1、TXLNA基因预测1p/19q共缺失的AUC值均>0.9;生存分析显示, HDAC1、TXLNA基因低表达者的总生存期均长于高表达者, 差异均有统计学意义(均P<0.001)。共建立3个预测1p/19q共缺失模型:模型A (变量:TXLNA), 模型B (变量:TXLNA+HDAC1), 模型C[变量:TXLNA+HDAC1+年龄+世界卫生组织(WHO)分级+异柠檬酸脱氢酶突变] 。多个预测效能评估结果显示, 模型A对1p/19q共缺失的预测能力略逊于模型B、C, 但差异不大。1p/19q共缺失者TXLNA的mRNA表达水平低于非共缺失者(P<0.01)。结论 TXLNA是胶质瘤1p/19q共缺失特征基因, 其预测1p/19q共缺失的效能较高。

IDH、TERT及1p/19q对间变性少突胶质瘤患者预后的影响

目的研究异柠檬酸脱氢酶(IDH)、端粒酶逆转录酶基因启动子(TERT)及1p/19q的突变情况对间变性少突胶质瘤患者临床预后的影响。方法研究样本入组选取了2011至2016年在郑州大学第一附属医院确诊的间变性少突胶质瘤患者,收集临床资料,随访得到生存资料,共计纳入66例。χ2检验用来分析IDH、TERT及1p/19q和各个临床因素之间的关系,采用Kaplan-Meier法进行生存分析,不同组间生存率差异的比较采用Log rank检验。Cox比例风险模型进行独立预后影响因素的多因素分析。结果IDH-wt和IDH-mt两组患者的中位生存期分别为16.10及42.00个月,差异有统计学意义(P=0.001);1p/19q非联合缺失和1p/19q联合缺失两组的中位生存期分别为22.40及42.00个月,差异有统计学意义(P=0.012);而TERT-wt和TERT-mt两组的中位生存期分别为20.00及36.00个月,差异无统计学意义(P=0.176)。不同分子病理学分型分组显示,IDH-mt和1p/19q联合缺失组比IDH-wt和1p/19q非联合缺失组(P=0.001)(中位生存期42.00个月比16.05个月)(P=0.001)、IDH-mt和1p/19q非联合缺失组比IDH-wt和1p/19q非联合缺失组(P=0.041)(中位生存期36.50个月比16.05个月)(P=0.041)组间差异有统计学意义。多因素分析显示,分子病理学分型是影响间变性少突胶质瘤患者预后的独立影响因素(P=0.008)。结论具有IDH和(或)1p/19q联合缺失的间变性少突胶质瘤患者有着较好的临床预后,IDH和1p/19q突变情况可作为潜在的预测间变性少突胶质瘤患者预后的标志物。

间变型少突胶质细胞瘤发生中枢神经系统以外转移：附1例经验及文献回顾

目的：通常认为脑胶质瘤（包括高级别脑胶质瘤）不会发生中枢神经系统（CNS）以外的转移．然而，少突胶质细胞瘤（OGD）不会在CNS以外转移这一观念已经在发生改变．方法：本文对1例间变型OGD患者发生CNS以外转移的病例进行了报道．该OGD患者术后13月被证实，明确地发生了多个淋巴结、骨髓以及多处骨（包括双侧髂骨、右侧股骨以及多个椎体）转移．该例患者进行了1p与19q染色体缺失、MGMT基因启动子甲基化状态以及PTEN 基因外显子突变的检测．对PubMed收录文献进行检索、对比，检索关键词分别为 Extracranial，Extraneural，Oligodendroglioma，Oligodendroglio-mas，Metastatic，Metastasis，Metastases，对上述关键词进行多种组合．结果：患者骨髓穿刺活检提示，明确发生了肿瘤骨髓转移．免疫组织化学染色诊断确立了本例临床诊断，系间变型OGD伴CNS以外转移．检测显示，上述肿瘤组织均未发生1 p与19q缺失，发生了MGMT 基因启动子甲基化及PTEN 基因第2号外显子第234号编码子G→A的颠换．检索显示，1951年至今见诸文献的 OGD 发生 CNS 以外转移的病例已有60例，本文报道的系第61例．这61例患者中，OGD共侵犯110处部位，其中最经常侵犯的部位依次是骨与骨髓（n =47；42．7％）、淋巴结（n =22；20．0％）、肝（n =7；6．4％）、头皮（n=6；5．5％）、肺（n=6；5．5％）、胸膜（n=4；3．6％）、胸壁（n=3；2．7％）、髂腰肌（n=2；1．8％）、软组织（n=2；1．8％）以及腮腺（n=2；1．8％）．结论：OGD的CNS以外转移尽管发生率较低，但的确发生．OGD最经常侵犯的部位是骨与骨髓．检测1p与19q缺失、MGMT 基因启动子甲基化状态及PTEN基因外显子突变可能有助于筛选出OGD中可能发生CNS以外转移的类型．

无创产前检测发现18q缺失综合征胎儿一例

本文对一例产前血清学筛查临界高风险孕妇进行无创产前检测（高通量DNA测序法），结果显示该例胎儿21号、18号、13号染色体无三体异常，但存在18号染色体局部缺失del（18）（q21．33q23）。本研究对其羊水细胞进行染色体核型分析和高通量测序，并对胎儿进行系统超声检查，同时分析其亲代外周血的染色体核型。结果确证了无创产前检测的发现，即胎儿l8号染色体q21．33-q23区域存在约16．5Mb的缺失，属于18q缺失综合征。羊水细胞高通量测序还发现胎儿1号染色体短臂p35．2-p35．1位置存在长约0．7Mb的微重复。该孕妇于孕26周行引产术终止妊娠。

抑癌基因CHD5在大肠癌组织中的定量表达

大肠癌的发生和发展是癌基因和抑癌基因共同作用的结果，其中抑癌基因的杂合缺失起主导作用。CHD5基因定位于1号染色体短臂3区6带（1p36），通过p19^Arf／p53通路调控细胞增殖、衰老和凋亡，可能是整个抑癌体系的上游基因。大肠癌亦有1p36高频杂合缺失现象，提示该区域可能存在抑癌基因。