妊娠肝内胆汁淤积症对新生儿维生素K水平影响的研究进展

维生素K缺乏性出血症是新生儿因缺乏维生素K导致维生素K依赖的凝血因子活性降低而引发的出血性疾病,是新生儿常见疾病之一。多项研究表明,母体合并妊娠肝内胆汁淤积症可能会对子代新生儿维生素K水平造成一定的影响。本研究就妊娠肝内胆汁淤积症对新生儿维生素K水平影响的研究进展进行综述,以期为新生儿维生素K的预防性应用提供理论依据。

疑难病研究—citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

c itrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白,c itrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用,因此其缺陷可导致复杂多样的代谢紊乱,包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。该文报道1例经SLC25A13(编码c itrin的基因)突变分析证实的NICCD病例。患儿为6个月男婴,因发现皮肤和巩膜黄染近半年入院,体查发现明显的皮肤和巩膜黄染,肝脏肋下5 cm,肝功能检查发现除GGT,ALP,AST,ALT等酶学指标升高外,TBA和Tb il(Db il为主)升高,而总蛋白/白蛋白和纤维蛋白原水平降低。血氨、血乳酸和血胆固醇、甘油三酯等指标也升高。AFP水平更是高达罕见的319 225.70μg/L。血串联质谱分析发现游离脂肪酸和酪氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸和苏氨酸等氨基酸增高,尿UP-GC-MS分析检出大量的半乳糖和半乳糖醇。患儿于是被疑诊NICCD。停母乳喂养,予无乳糖和强化中链脂肪酸配方奶喂养,同时补充多种维生素(包括脂溶性的维生素A,D,E和K),并口服精氨酸降血氨治疗。经以上处理半月,患儿黄疸迅速消退,实验室指标改善或恢复正常。目前患儿已经门诊随访6月,体格生长发育正常,除有时有轻微的高乳酸血症外,实验室各项指标已经得以纠正。SLC25A13基因突变分析显示患儿系突变851del4和1638 ins23的复合杂合子。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变与生化指标的相关性研究

目的:分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLC25A13基因突变及生化改变特点,并探讨两者相关性。方法:2013年3月至2013年10月在暨南大学附属第一医院以胆汁淤积性肝病就诊的婴儿59例,其中经SLC25A13基因分析确诊的NICCD患儿36例为病例组,排除NICCD且未发现明确病因的23例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿为对照组。抽取静脉血提取DNA进行SLC25A13突变检测,并分析所有研究对象的血糖、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等数据资料。结果:NICCD组ALT及LDL-C水平低于对照组。检出SLC25A13基因突变10种,其中851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23突变占全部突变数量的82%。不同性别及年龄段的NICCD患儿其SLC25A13基因突变分布未见不同。SLC25A13基因突变与患儿的血糖、ALT、AST、ALP、TG及HDL-C水平无关联,而与GTT的水平有关联。结论:低LDL-C血症可能是NICCD患儿血脂紊乱的特点。NICCD患儿SLC25A13基因的高频突变类型为851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23。本文NICCD患儿的SLC25A13突变分布与GGT水平之间存在相关性,但这一发现的意义有待深入研究。

27例citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症尿筛查分析

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿尿液成分改变特点。方法应用气相色谱质谱法对27例NICCD患儿尿液半乳糖和酪氨酸及其两者代谢产物进行定性、定量分析。结果 27例中13例患儿有半乳糖合并酪氨酸代谢异常,8例患儿只表现为半乳糖代谢异常,1例患儿仅表现为丝苏氨酸比例倒置,5例患儿尿筛查未发现异常。结论①应用气相色谱质谱法分析NICCD患儿尿液成分有助了解患儿机体代谢情况,对疾病的诊断和治疗有重要的意义。②NICCD患儿常伴有半乳糖及酪氨酸代谢异常。

Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症预后分析

目的探讨Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿临床和实验室检查特征、突变基因及预后。方法以2017年1月至2019年12月成都市妇女儿童中心医院经基因确诊为Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿6例为研究对象。收集其临床及实验室检测数据,并进行随访。结果 6例患儿平均出生体质量为2.95 kg,均于婴儿期起病。4例以皮肤黄染退而复现就诊,1例以生长迟缓就诊,1例以腹胀就诊。实验室检查结果提示6例患儿AST、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸均升高,3例患儿ALT升高,2例伴血乳酸升高以及3例甲胎蛋白升高,1例白蛋白降低、2例活化部分凝血活酶时间延长。基因分析提示SLC25A13基因突变,包括:c.852-855del、c.615+5G>A、c.1177+1G>A、IVS16ins3kb、c.1362C>G、1210G>T c.1660-c.1661insGAGATTACAGGTGGCTGCCCGGG。就诊后予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养,其中5例平均治疗24 d症状明显缓解,1岁以内肝功能完全恢复正常,病例6就诊时已出现肝硬化、腹水、肝功能衰竭,伴发感染,最终放弃治疗。平均随访年龄1岁9月,均有喜高蛋白高脂饮食偏好。结论胆汁淤积性肝病患儿原因分析时应考虑到NICCD,早期就诊,早期行基因分析有助于早期确诊,确诊后给予饮食干预,治疗效果好,预后可,但仍需长期随访。

婴儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变分析

目的探讨SLC25A13基因突变在中国婴儿肝内胆汁淤积症患儿中的检出率,初步了解突变患儿血生化及氨基酸谱特征,肝脏活组织病理变化。方法2003年12月至2006年12月就诊于复旦大学附属儿科医院的婴儿肝内胆汁淤积症患儿,满足本研究入选条件者共115例进行了血氨基酸质谱分析,伴血浆瓜氨酸明显升高的患儿进行SLC25A13基因全部外显子及邻近序列测序,不伴血浆瓜氨酸明显升高的患儿进行SLC25A13基因常见突变851del4(突变Ⅰ)及突变1638ins23(突变Ⅲ)筛查,突变851del4采用实时荧光定量PCR双标记探针法检测,突变1638ins23采用PCR产物直接电泳法检测,对仅检出单个位点突变的筛查对象,继续进行其余已报道的10种突变位点检测。检测结果仍为单个杂合突变的对象进行SLC25A13基因所有外显子区及其邻近序列分析。对确诊突变患儿的临床表现、血生化及血氨基酸特征等进行分析。结果5例伴血瓜氨酸明显升高的患儿共检出突变4例,其中纯合突变851del4/851del41例,复合杂合突变851del4/1638ins231例,杂合突变851del42例;110例不伴血浆瓜氨酸明显升高患儿共检出突变6例,其中纯合突变851del4/851del41例,复合杂合突变851del4/1638ins231例,杂合突变851del44例。115例婴儿肝内胆汁淤积症患儿共检出SLC25A13基因突变10例,占8.7%。突变患儿血生化改变包括胆红素、γ-谷氨酰转移酶以及碱性磷酸酶等明显升高,AST升高较ALT明显。血串联质谱发现5例突变患儿有特征性氨基酸瓜氨酸、苏氨酸及蛋氨酸升高,另5例突变患儿并无血氨基酸改变。10例患儿中有7例行肝脏活组织病理学检查,4例有显著的脂肪变性。结论SLC25A13基因突变是中国婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因之一。肝脏活组织病理、血生化及氨基酸谱等检查对诊断SLC25A13基因突变患儿有重要意义,但最终仍需通过基因检测确诊。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和SLC25A13基因突变的研究

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）患儿的临床表现、实验室检查特点、SLC25A13基因突变情况及预后。方法对26例NICCD患儿进行常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸和SLC25A13基因分析，并随访2年。结果NICCD患儿出生体重偏低，平均黄疸出现年龄29d。实验室检查改变包括肝功能异常、高胆红素血症、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、凝血酶原时间延长及低血糖、高氨血症。串联质谱分析发现多数患儿有瓜氨酸等氨基酸特异性升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸升高。SL（725A13基因分析共发现12种致病突变，其中G386V，R467X，K453R，1192—1193del T为新突变。26例患儿的突变总检出率84．6％，851del 4、1638ins 23及IVS6＋5G〉A为热点突变，突变率分别占总突变的40．9％、20．5％和11.4％。26例NICCD患儿中5例（19．2％）预后不良，4例死亡，1例接受肝移植。NICCD患儿的基因型与临床表型相关性不明显。结论85ldel4、1638ins23及IVS6＋5G〉A突变为中国人SLC25A13基因的热点突变，部分NICCD患儿可能预后不良。

应用高分辨率熔解曲线分析快速筛查和诊断citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

目的探讨高分辨率熔解曲线（high-resolutionmelting，HRM）分析技术用于citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD）筛查和诊断的可行性。方法根据中国人群SL（225A13基因的热点突变类型（851del4、1638ins23、IVS6＋5G〉A和IVS16ins3kb）设计特异性HRM扩增引物，挑选经测序证实的50名正常对照和20例NICCD患儿，建立和完善HRM检测条件。用优化后的HRM检测方法对171例临床疑似的NICCD患者进行HRM筛查。若受检样本的熔解曲线与阳性质控样品相吻合，则进行DNA测序分析。结果优化后的HRM方法能准确地对50名正常对照及20例NICCD患儿进行基因分型，其灵敏度和特异性均为100％（70／70）。重复实验表明，相同基因型的不同样品HRM熔解曲线完全吻合，重复性好。在171例疑似患儿中，有7例患儿熔解曲线与阳性质控样品基因型相符，其HRM基因分型为：1例851del4纯合突变，1例IVS6＋5G〉A杂合突变，3例851del4杂合突变，1例[IVS6＋5G〉A]＋[851del4]，1例[1638ins23＋IVS16ins3kb]＋[1638ins23]。DNA测序证实了HRM基因分型，准确率为100%。结论HRM技术具有高通量、操作简便、结果准确、重复性好等优点，可对临床疑似的NICCD患儿进行基因筛查和诊断。

Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症患儿生化改变研究

目的探讨citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿生化改变特征。方法对经基因学确诊且平均月龄为3个月的26例NICCD患儿进行常规生化检查、气相色谱质谱检查及串联质谱检查并分析。结果 NICCD患儿血清总胆红素、直接胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及乳酸水平升高均占100%,血氨及甲胎蛋白水平升高均占95.2%,胆汁酸水平升高占90.0%,低蛋白水平占84.0%,血脂水平升高占50%。半乳糖增高占78.3%,4-羟基苯乳酸增高占52.2%。C14增高占84.7%,C16增高占71.4%,瓜氨酸增高占66.7%。结论 NICCD患儿存在糖,氨基酸及脂肪酸代谢异常,以半乳糖、瓜氨酸及长链酰基肉碱增高明显。

希特林蛋白缺乏症的研究进展

希特林蛋白缺乏症（ citrin deficiency ）是一类常染色体隐形遗传性疾病。最初见于日本，由Kobayashi 等于1999年通过对18例患者的外周血标本进行分析，发现了致病基因SLC25A13，该基因编码的蛋白称为希特林蛋白。 SLC25A13基因突变可以在某个环节上影响其肝内酶的活性，并继发性的降低该酶的水平，最终影响尿素循环导致氨代谢障碍，但并不直接影响编码精氨酸琥珀酸合成酶（ argininosuccinate synthetase ， ASS）的基因本身的结构，机制至今仍不清楚。精氨酸琥珀酸合成酶是尿素循环中的限速酶，它的缺乏可导致瓜氨酸蓄积，精氨酸生成减少及高氨血症，引发类似于肝性脑病的表现。由于成人发病的希特林蛋白缺乏症比较少见，且由于其发病时易与精神科疾病相混淆，导致临床误诊，因此我们就希特林蛋白缺乏症目前的研究现状进行综述。

希特林蛋白缺乏症的研究进展

希特林蛋白(Citrin)缺乏症为一种常染色体隐性遗传病,分为新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD),Citrin缺乏导致的发育不良和血脂异常(failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency,FTTDCD)和成人发病的瓜氨酸血症Ⅱ型(adult-onset type citrullinemiaⅡ,CTLN2)。大部分NICCD病例在1岁左右症状会自行缓解,但也有进行肝移植的报道。FTTDCD以低血糖、脂肪肝、易疲劳、体重减轻、神经精神症状等多种体征和症状为特征。饮食治疗是NICCD和FTTDCD的关键干预措施,过多、过量的碳水化合物摄入会加剧本病,而补充中链脂肪酸可以为肝细胞提供能量,促进脂肪生成,通过苹果酸-柠檬酸穿梭纠正胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸比值。中链脂肪酸补充疗法在促进新生儿和青少年生长及预防CTLN2发作方面具有重要作用。本文主要对近年来前两种类型的发病机制及病理生理、基因突变、临床表现和治疗进展做一综述。

Citrin缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症6例临床和基因分析

目的探讨经新生儿筛查确诊的citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatalintrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿临床表现、生化指标、氨基酸谱特点、基因突变及预后情况,提高对NICCD的认识。方法收集2014年8月至2018年12月北京市新生儿疾病筛查中心经筛查确诊的6例NICCD患儿的临床资料,应用串联质谱分析、尿气相色谱质谱分析和基因检测确诊。结果 6例患儿男2例,女4例,初诊年龄19d^48d,5例均因新生儿疾病筛查发现苯丙氨酸增高来诊,1例因筛查发现瓜氨酸增高来诊。新生儿期表现为黄疸消退延迟、体重不增,胆汁酸明显增高,伴肝脏轻度肿大或正常。串联质谱分析发现多数患儿有瓜氨酸、蛋氨酸等氨基酸特异性升高。5例患儿行基因检测,SLC25A13基因分析共发现7种致病突变。6例患儿应用免乳糖及强化中链脂肪酸奶粉治疗2w后瓜氨酸降至正常,治疗1~2月后肝功恢复正常,6例随访至今生长发育正常。结论血苯丙氨酸筛查疑诊阳性并不都是高苯丙氨酸血症,运用串联质谱筛查并发现瓜氨酸增高对明确诊断NICCD有重要意义。基因检测为诊断金标准,可以先应用二代测序快速检测及筛选。当通过二代测序技术仅发现单一杂合突变时,可联合应用长片段PCR和cDNA克隆等方法提高基因检出率。NICCD患儿早期开始治疗,多数预后良好。

徐州地区新生儿希特林蛋白缺乏症筛查和基因突变分析

目的通过筛查了解徐州地区新生儿希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by cirtin deficiency,NICCD)的发病情况、临床特征和基因突变特点。方法对2015年9月至2020年9月徐州地区采用串联质谱技术进行遗传代谢病筛查的新生儿进行前瞻性研究,筛查疑似的患儿进一步通过尿有机酸及SLC25A13基因突变分析确诊,对确诊病例的临床表现、生化指标改变、基因突变特点、治疗及预后进行分析。结果共筛查活产新生儿468494名,疑似患儿112例,进行尿有机酸分析95例,SLC25A13基因突变分析95例,共确诊NICCD患儿13例,患病率1∶36038。多数患儿早期表现为黄疸消退延迟、喂养困难及体重不增等。生化指标改变包括胆汁酸升高、肝功能异常、甲胎蛋白异常升高、低血糖、血红蛋白降低、凝血功能异常及血氨增高等。血氨基酸及酰基肉碱谱检测提示瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸等特异性升高,部分伴酰基肉碱轻度升高;尿有机酸分析主要表现为4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸升高。13例患儿均进行基因检测,共检出13种突变类型,分别为c.852;55delTATG、c.511dupG、c.1638;660dup、IVS16ins3kb、c.1078C>T、c.615+5G>A、c.742G>A、c.44G>A、c.1311+1G>A、c.1399C>T、c.889G>T、c.1177+1G>A、c.1841+3;841+4del,其中c.852;55delTATG最常见,5种为新发变异,新发变异中c.1841+3;841+4del、c.511dupG和c.889G>T预测为有害变异。确诊病例予以饮食管理和对症治疗,均于1岁内症状缓解,生化指标明显改善。结论徐州地区NICCD患病率为1∶36038,c.852;55delTATG变异出现频率最高。共检测出5个新发变异位点,扩展了SLC25A13基因变异谱。NICCD患儿多数预后良好,需早期诊断和治疗,终身随访。

遗传代谢筛查对婴儿胆汁淤积性肝病诊治的意义

目的探讨遗传代谢筛查对婴儿胆汁淤积性肝病诊治的意义,并分析其中基因检测异常患儿的临床生化改变特征。方法收集2016年1月至2017年1月就诊于中国医科大学附属盛京医院小儿消化内科的69例胆汁淤积性肝病患儿的临床资料,回顾性分析患儿的临床表现、体检特征、生化检验及遗传代谢筛查和基因检测结果。结果69例患儿中,67例完善了血串联质谱分析和尿气相色谱-质谱检测,遗传代谢筛查异常组患儿与正常组患儿相比碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。血串联质谱分析中最常见的异常是游离肉碱升高及精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸升高,尿气相色谱-质谱检测最常见的是3-羟基丙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸等多种有机酸的升高。6例基因检测结果为阳性的患儿中,4例Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症患儿血尿串联质谱分析提示高氨基酸血症(瓜氨酸、酪氨酸)和尿有机酸升高;共有5种SLC25A13基因突变:IVS6+5G>A、851del4、IVS11+1G>A、851_854del以及852_855del。1例进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿表现为黄疸持续未退、重度瘙痒,化验血γ-谷氨酰转肽酶正常,ABCB11基因的突变类型是c.667C>T。1例转醛醇酶缺乏症患儿TALDO1基因突变类型是c.716G>A和c.854dupA杂合突变。结论血串联质谱分析和尿气相色谱-质谱检测对遗传性胆汁淤积性肝病的早期筛查具有重要意义,基因检测可以为少见遗传代谢性疾病提供精确诊断。

一种新的SLC25A13基因大片段缺失变异的识别:1例希特林缺陷病患者临床和遗传学分析

目的:探讨1例希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床和分子遗传学特征。方法:整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用高通量测序检测致病突变,通过Sanger测序验证阳性发现,并根据ACMG指南和标准,分析新变异的致病性。结果:患儿为1.5月龄女婴,因发现皮肤黄染1月余入院。体检发现皮肤巩膜黄染,肝右肋下1 cm,质软。生化检查示血清总胆汁酸、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、甲胎蛋白等水平升高,伴低蛋白血症、凝血功能障碍和贫血。诊断为胆汁淤积症。遗传学分析发现患儿为SLC25A13基因c.852_855del与c.1314-4144_c.1452+3373del7658bp的复合杂合子;前者为母源性致病性变异,后者导致整个外显子14缺失,为父源性新变异,根据ACMG标准判定为致病性变异,病因诊断NICCD。经更换无乳糖并强化中链甘油胆汁的配方奶粉喂养,患儿病情迅速好转。结论:通过分析1例NICCD患儿的临床和分子遗传学特征,识别一个长达7658bp的SLC25A13基因缺失变异,扩展了SLC25A13突变谱,为NICCD确诊和遗传咨询提供了新的分子标记物。

希特林蛋白缺乏症的研究进展及展望

希特林蛋白缺乏症是一类包含成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症和希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症两大疾病的常染色体隐性遗传性疾病。本病致病基因SLC25A13位于染色体7q21.3,编码的蛋白质称希特林蛋白。目前研究表明,希特林蛋白的功能主要是作为线粒体中天冬氨酸/谷氨酸载体。SLC25A13基因异常可导致所编码的希特林蛋白缺乏和成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症或希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的发生。希特林蛋白缺乏症最初在日本发现,但近年来在中国、韩国、越南、以色列、捷克、美国和英国等也相继发现,并呈种族差异,提示本病可能在全球范围内广泛存在。现就希特林蛋白缺乏症目前的研究进展以及今后的研究思路进行了综述和述评。

尿素循环障碍患者家系的基因突变分析及产前诊断

目的:分析7例尿素循环障碍(urea cycle disorder,UCD)患者家系的基因突变情况,并对2例再生育家庭进行产前诊断。方法:联合应用高通量测序(panel)结合Sanger测序、长距离-聚合酶链反应(LD-PCR)以及多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等基因检测技术,对7例疑似UCD患者家系进行相关致病基因突变分析,并对其中2例高风险家系的胎儿羊水标本进行产前基因诊断。结果:7例疑似UCD患者均得到明确基因诊断:4例患儿为SLC25A13基因突变引起的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD),且1例同时患脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA);1例患儿为ASS1基因突变引起的瓜氨酸血症Ⅰ型(citrullinaemia typeⅠ,CTLN1);2例患儿为OTC基因突变引起的鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)。2家系再生育时产前诊断结果:1例胎儿为父源SLC25A13致病基因携带者;1例为OTC正常的UCD胎儿。结论:基因诊断有助于可疑UCD患者的明确诊断以及分型,部分疑似UCD胎儿可能OTC正常。对于生育过UCD患儿的家系,再生育时进行产前基因诊断可积极预防出生缺陷。

Citrin缺乏症发病机制的研究进展

Citrin缺乏症是由SL（E5A13基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。Citrin作为一种线粒体内钙结合天冬氨酸／谷氨酸载体蛋白，在尿素循环以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转运中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成年人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型及Citrin缺乏所致的新生儿肝内胆内淤积症两种不同临床表型，最初发现于日本，目前认为是一种全球性疾病。

血清胆汁酸谱分析协助钠离子-牛磺胆酸共转运多肽缺陷病诊断和鉴别诊断

目的以钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病为核心,探讨血清胆汁酸谱分析在协助该病诊断及其鉴别诊断中的价值。方法收集整理并分析2015年4月初至2021年12月底暨南大学附属第一医院儿科诊治的66例胆汁淤积性肝病(CLDs)患者的临床资料,包括NTCP缺陷病患者32例(成人16例,儿童16例)、希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)16例、Alagille综合征8例,胆道闭锁10例。同时设立成人和小儿健康对照组(各15例)。通过超高效液相色谱-串联质谱技术对研究对象血清胆汁酸成分进行定性定量分析,利用统计学SPSS 19.0及GraphPad Prism 5.0软件对数据进行作图和比较。用t检验、Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis H检验等统计学方法,比较NTCP缺陷病与相应健康对照组以及NTCP缺陷病与其他CLDs患儿的临床及胆汁酸谱之间的差异。结果与健康对照相比,NTCP缺陷病患者总结合型胆汁酸、总初级胆汁酸、总次级胆汁酸,以及甘氨胆酸、牛磺胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸等水平均升高(P<0.05);与NTCP缺陷病成人患者相比,NTCP缺陷病患儿血清总结合型胆汁酸和总初级胆汁酸水平均明显升高(P<0.05);NTCP缺陷病患儿血清牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨猪胆酸、牛磺猪胆酸和牛磺α鼠胆酸水平明显升高,但甘氨脱氧胆酸、甘氨石胆酸、石胆酸等胆汁酸降低(P<0.05);NTCP缺陷病患儿血清中石胆酸、脱氧胆酸和猪脱氧胆酸等次级胆汁酸水平明显高于NICCD、Alagille综合征和胆道闭锁等其他CLDs组(P<0.05);总初级胆汁酸/总次级胆汁酸、总结合型胆汁酸/总未结合型胆汁酸,以及牛磺胆酸、血清牛磺鹅脱氧胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸等指标可有效鉴别NTCP缺陷病和其他非NTCP缺陷病CLDs患儿。结论证实血清胆汁酸谱分析对于协助NTCP缺陷病的诊断和鉴别诊断具有重要参考价值,深化了对NTCP缺陷病等CLDs患者血清胆汁酸谱变化特征的科学认识,为深入理解其发病机制提供了代谢组学依据,同时为后续深入研究提供了线索和思路。

一个希特林缺陷病家系SLC25A13基因的新剪接位点变异及异常转录子

目的 探讨1例希特林缺陷病患儿的临床及遗传学特征。 方法 整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用靶向外显子测序检测致病突变,并通过一代测序进行验证。提取患儿外周血淋巴细胞mRNA,通过逆转录-PCR、cDNA克隆和Sanger测序等技术,分析新突变对SLC25A13转录产物的影响。 结果 患儿为SLC25A13突变c.845_c.848+1delG和c.1841+3_1841+4delAA复合杂合子,后一突变尚未见文献报道,克隆结果证实该突变造成mRNA异常剪接,形成异常转录子[r.1841_1842ins1841+1_1841+67;1841+3_c.1841+4del]。 结论 本研究通过传统DNA分析方法结合cDNA克隆技术,发现了新突变c.1841+3_1841+4delAA及其异常剪接变异体,为患儿希特林缺陷病确诊提供了实验依据,同时扩展了SLC25A13基因突变谱。