核因子E2相关因子2在运动改善非酒精性脂肪性肝病中的作用

核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路在维持心血管疾病、神经系统退行性疾病以及慢性代谢性疾病中的细胞稳态方面起关键作用。研究表明,以氧化应激、炎症和线粒体功能失调为特征的慢性疾病可通过增加Nrf2表达来恢复机体氧化还原状态,治疗或预防疾病。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种由除酒精以外的其他多种因素导致的以肝脏脂肪变性为特征的慢性代谢性肝脏疾病,其患病率近年来在全球范围内逐渐增加。运动是防治NAFLD的有效手段,可通过运动方式、运动强度、运动环境和运动疲劳等因素影响Nrf2信号通路。本文通过阐述Nrf2信号通路的激活、其调控抗氧化的相关机制以及运动对Nrf2信号通路的影响,以NAFLD的发病机制为基础,探讨运动、Nrf2和NAFLD之间的关系,综述Nrf2在运动改善NAFLD中的作用及相关机制。为运动改善NAFLD的分子机制研究提供理论参考依据。

肺癌组织不同核因子E2相关因子2及切除修复交叉互补基因1水平在接受含铂化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者预后中的价值

目的分析肺癌组织不同核因子E2相关因子2(Nrf2)及切除修复交叉互补基因1(ERCC1)水平在接受含铂化疗方案的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后中的价值。方法以淮安市第一人民医院2010年1月至2012年12月期间收治的130例晚期NSCLC患者为研究对象,所有患者均接受含铂化疗方案,分析Nrf2及ERCC1表达水平对患者生存期的影响。结果肺癌组织的Nrf2阳性率、ERCC1阳性率分别高于癌旁组织的Nrf2阳性率、ERCC1阳性率(P <0. 05)。有胸腔积液的患者Nrf2阳性率高于无胸腔积液患者,TNM分期为Ⅳ期的患者Nrf2阳性率高于Ⅲ期患者,转移病灶数≥2个、原发肿瘤直径≥5cm和有淋巴结转移的患者的Nrf2阳性率、ERCC1阳性率均高于对立条件下Nrf2阳性率、ERCC1阳性率(均P <0. 05)。ERCC1阳性患者和Nrf2阳性患者的中位生存时间均短于阴性患者的中位生存时间(均P <0. 05)。转移病灶数、淋巴结转移、ERCC1表达和Nrf2表达是影响晚期NSCLC患者生存期的危险因素。结论 ERCC1表达和Nrf2表达水平可作为晚期NSCLC患者进行含铂化疗方案在预后方面的参考性预测因素。

核因子E2相关因子2对脑出血继发性损伤调控机制研究进展

脑出血的治疗迄今尚未取得突破性进展,如何减轻脑出血继发性损伤、改善患者预后,仍是亟待解决的重要课题。核因子E2相关因子2(Nrf2)作为抗氧化应激过程中关键转录因子,在脑出血继发性损伤的病理生理学机制中发挥重要作用。本文拟就Nrf2调控机制及其在脑出血继发性损伤中保护作用的研究进展进行综述,探讨其作为脑出血治疗靶点的可能性。

Nrf2及其相关因子在非酒精性脂肪肝炎形成过程中的作用

目的:通过观察大鼠非酒精性脂肪肝炎(NASH)形成过程中脂质代谢、肝组织病理学改变、核因子E2相关因子2(Nrf2)及相关关键因子的转录和蛋白水平的变化,探讨Nrf2及其相关因子在NASH形成过程中的作用。方法:SD大鼠分为正常组和模型组,以饲喂高脂饲料建立非酒精性脂肪肝炎模型,分别于4、12周末处死,检测血清和肝组织中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量;油红O染色法检测肝组织内脂肪沉积变化,常规HE染色观察肝组织病理学改变,计算NAFLD活动度积分(NAS),免疫组化检测肝组织Nrf2表达;Real-time PCR和Western blot技术检测肝组织Nrf2及其相关因子mRNA和蛋白表达水平。结果:14周模型组大鼠血清ALT、AST、TC和肝组织TC、TG、LDL-C等指标较同期正常组均显著增高(P<0.01,P<0.05),12周模型组大鼠血清、肝组织脂质含量持续增高(P<0.01,P<0.05),肝组织HDL-C较正常组显著降低(P<0.05),比4周变化明显。24周和12周模型组大鼠肝细胞内沉积大量脂肪滴,肝细胞脂肪变严重,伴有肝细胞气球样变;且随着高脂饮食喂养时间的延长,肝组织内脂肪沉积以及肝细胞脂肪变程度明显加重,NAFLD评分、Nrf2表达强度均显著增高(P<0.01)。34周、12周模型组大鼠Nrf2、HO1、NQO1、rGCS、GST的mRNA和蛋白表达均有不同程度的上调或抑制,且12周比4周变化明显(P<0.01,P<0.05)。结论:Nrf2及相关因子可能参与了非酒精性脂肪性肝病的发生发展过程,在NASH形成过程中起着重要的作用。

Keap1/Nrf2信号通路在非小细胞肺癌氧化应激机制中的作用

目的检测非小细胞肺癌(NSCLC)组织中Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap1)、核因子E2相关因子2(Nrf2)蛋白表达水平,分析其与临床病理参数、氧化应激指标的相关性,为临床治疗提供潜在靶点。方法选取2017年4月至2020年4月郑州市第三人民医院收治的100例NSCLC患者为研究对象,免疫组化法检测并比较癌组织、癌旁组织中Keap1、Nrf2蛋白表达水平;比较不同临床病理参数患者Keap1、Nrf2蛋白表达水平;比较不同Keap1、Nrf2蛋白表达患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、丙二醛(MDA)水平,并采用Spearman法分析SOD、i NOS、MDA与临床病理参数的相关性,采用Pearson法分析SOD、iNOS、MDA与Keap1、Nrf2蛋白水平的的相关性;比较不同Keap1、Nrf2蛋白表达患者的生存率。结果癌组织、癌旁组织Keap1蛋白阳性率分别为77.00%、53.00%,Nrf2蛋白阳性率分别为74.00%、45.00%,Keap1蛋白OD值分别为0.41±0.07、0.33±0.05,Nrf2蛋白OD值分别为0.39±0.06、0.31±0.06,癌组织Keap1、Nrf2蛋白阳性率及OD值明显高于癌旁组织,差异均有统计学意义(P<0.05);Keap1蛋白阳性表达与病理分级、T分期呈正相关(r=0.569、0.574,P<0.01),Nrf2蛋白阳性表达与病理分级、T分期呈正相关(r=0.527、0.539,P<0.01);Keap1蛋白阳性者、阴性者的血清SOD水平分别为(86.78±9.14)U/m L、(115.07±12.13)U/m L,MDA水平分别为(4.42±0.82)mmol/L、(3.24±0.56)mmol/L,i NOS水平分别为(22.74±4.31)U/m L、(15.59±3.02)U/mL,Nrf2蛋白阳性者、阴性者血清SOD水平分别为(84.94±9.12)U/mL、(117.06±12.37)U/mL,MDA水平分别为(4.48±0.85)mmol/L、(3.21±0.52)mmol/L,iNOS水平分别为(23.02±4.28)U/mL、(15.64±3.10)U/mL,Keap1、Nrf2蛋白阳性者血清SOD水平明显低于阴性者,MDA、iNOS水平明显高于阴性者,差异均有统计学意义(P<0.05);Keap1、Nrf2蛋白表达与SOD呈负相关(r=-0.612、-0.614,P<0.01),与MDA、iNOS呈正相关(r_(Keap1)=0.609、0.614,P<0.01;r_(Nrf2)=0.610、0.608,P<0.01);Keap1、Nrf2蛋白阳性表达者3年生存率为85.71%、83.78%,明显低于阴性表达者的95.65%、100.00%,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论NSCLC组织中Keap1、Nrf2蛋白表达水平升高,且与病理分级、T分期密切相关,该信号通路活化可参与氧化应激反应过程,且对预判患者预后具有一定临床意义。

miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达与非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs耐药的关系研究

目的 探讨血清微小核糖核酸-532-3p(miR-532-3p)、有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子E2相关因子2(Nrf2)表达情况与非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗耐药的关系。方法 回顾性选取2021年1月—2023年7月张家口市第一医院收治的198例EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗耐药患者作为耐药组,另选同期收治的202例非耐药患者作为非耐药组。比较两组血清miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达水平,用Pearson相关性分析EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗耐药患者血清miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达的相关性,并予以多因素Logistic回归分析EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的危险因素。结果 耐药组血清miR-532-3p表达水平高于非耐药组(P<0.05),血清MAPK、Nrf2表达水平低于非耐药组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药患者血清miR-532-3p与血清MAPK、Nrf2均呈负相关(r=-0.612、-0.598,P<0.05),血清MAPK与Nrf2呈正相关(r=0.499,P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,血清miR-532-3p表达水平上调、血清MAPK、Nrf2表达水平下调是EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的独立危险因素(OR=3.089、2.217、3.428,P<0.05)。结论 EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的发生与血清miR-532-3p上调、MAPK、Nrf2下调密切相关,检测三者表达水平可能成为非小细胞肺癌治疗过程中的关键生物治疗靶点。

非酒精性脂肪性肝炎患者血清Nrf2、AOPP水平与血脂、肝纤维化的关系

目的探讨非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清核因子E2相关因子2(Nrf2)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)水平与血脂、肝纤维化的关系。方法选择重庆医科大学附属璧山医院收治的104例NASH患者作为研究组,另选90例体检健康者作为对照组。检测并比较各组血清Nrf2、AOPP水平,采用Pearson或Spearman相关分析NASH患者血清Nrf2、AOPP水平与血脂、肝纤维化的关系,采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清Nrf2、AOPP水平对NASH的诊断价值。结果研究组甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Nrf2、AOPP水平均高于对照组(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显低于对照组(P<0.05)。重度组血清Nrf2、AOPP水平高于中度组、轻度组(P<0.05),中度组血清Nrf2、AOPP水平高于轻度组(P<0.05)。相关分析结果显示,NASH患者血清Nrf2、AOPP水平与TG、TC、LDL-C、肝纤维化程度均呈正相关(P<0.05),与HDL-C呈负相关(P<0.05)。血清Nrf2诊断NASH的曲线下面积(AUC)为0.830(95%CI 0.780~0.880),血清AOPP诊断NASH的AUC为0.866(95%CI 0.816~0.916),二者联合诊断NASH的AUC为0.925(95%CI 0.875~0.975)。结论NASH患者血清Nrf2、AOPP水平均升高,且二者水平与血脂、肝纤维化程度均存在密切关系,有望作为诊断NASH发生的有效指标。

VitE对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏Nrf2、HO-1、NQO1表达的影响

[目的]观察Vit E对NASH大鼠Nrf2及下游分子HO-1、NQO1的影响。[方法]30只大鼠随机分为正常组、模型组和Vit E组,正常组予标准饲料喂养,其他2组每天予高脂饲料喂养,在造模第5周起Vit E组灌服100mg/Kg·d的Vit E,正常组和模型组分别灌服等容量生理盐水。12周末处死各组大鼠,生化法检测血清中ALT、AST含量以及肝组织中TC、TG、HDL-C、LDL-C含量;病理观察肝组织脂质含量和病理学变化,免疫组化检测肝组织Nrf2的表达;Realtime-PCR技术检测肝组织Nrf2、HO-1和NQO1等m RNA表达,ELISA方法检测大鼠血清中8-iso-PGF2α含量。[结果]与正常组大鼠相比,NASH模型组大鼠血清ALT、AST、8-iso-PGF2α和肝组织TC、TG、LDL-C含量及Nrf2、HO-1、NQO1的m RNA表达均显著增高(P<0.01,P<0.05),肝组织HDL-C含量显著降低(P<0.05),肝脏沉积大量脂肪滴,肝细胞脂肪变和炎症坏死明显,多数伴气球样变,Nrf2表达水平较正常组显著增强;应用Vit E干预后,血清ALT、AST、8-iso-PGF2α含量显著降低(P<0.05),肝组织HDL-C含量及Nrf2、NQO1 m RNA水平均较模型组增加(P<0.01,P<0.05);肝细胞内脂肪含量和脂肪变、炎症坏死及气球样变分布程度减轻,Nrf2核表达进一步增加。[结论]Vit E可能通过调节Nrf2及下游因子的表达发挥抗氧化应激作用进而达到防止NASH进展的目的。

基于Keap-1/Nrf2信号通路探究异甘草酸镁改善非酒精性脂肪性肝病大鼠糖脂代谢紊乱的作用机制

目的观察异甘草酸镁对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠糖脂代谢的影响,并探讨相关机制。方法30只NAFLD大鼠随机数字法分为NAFLD组、异甘草酸镁组、联合组,每组10只;另取10只健康大鼠,设为正常对照组。联合组大鼠腹腔注射异甘草酸镁(100 mg/kg),腹腔注射核因子E2相关因子2(Nrf2)抑制剂ML385(30 mg/kg,溶于5 mL DMSO);异甘草酸镁组大鼠腹腔注射异甘草酸镁(100 mg/kg),腹腔注射等容量DMSO;正常对照组、NAFLD组大鼠腹腔注射等容量生理盐水,腹腔注射等体积DMSO。每日1次,干预4周。检测大鼠血糖、血脂及肝功能指标;检测血清氧化应激指标;免疫印迹法检测肝组织Nrf2、Keap1蛋白表达量。结果与正常对照组比较,NAFLD组血清空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷草转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、丙二醛(MDA)水平及肝组织Nrf2蛋白表达量均升高,血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、肝组织Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白表达量降低(P<0.05)。与NAFLD组比较,异甘草酸镁组血清FPG、FINS、TG、TC、LDL-C、AST、ALT、MDA水平及肝组织Nrf2蛋白表达量均降低,血清SOD活性、肝组织Keap1蛋白表达量升高(P<0.05);与异甘草酸镁组比较,联合组血清FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、AST、ALT、MDA水平及肝组织Nrf2蛋白表达量均升高,血清SOD活性、肝组织Keap1蛋白表达量降低(P<0.05)。结论异甘草酸镁可改善NAFLD大鼠糖脂代谢紊乱,抑制氧化应激并改善肝功能,其作用机制可能与激活Keap-1/Nrf2信号通路有关。

Nrf2、LTBP2、PECAM1与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性关系及意义

目的:探讨血清核因子E2相关因子2(Nrf2)、转化生长因子结合蛋白2(LTBP2)、血小板内皮细胞黏附分子1(PECAM1)与非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗反应性关系及意义。方法:选取我院2021年1月—2023年1月收治的95例NSCLC患者为研究对象,根据EGFR靶向治疗3个月后的治疗反应性分为有效组(54例)、无效组(41例)。比较2组治疗前及治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平,分析治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性相关性,偏回归分析治疗无效的影响因素,受试者工作特征曲线(ROC)分析治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平联合检测对NSCLC患者EGFR靶向治疗效果的预测价值。结果:治疗1个月、2个月后无效组血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平均高于有效组(P<0.05);相关性分析发现,治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与治疗反应性均呈负相关(P<0.05);Logistic回归分析发现,治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平为NSCLC患者EGFR靶向治疗效果的影响因素(P<0.05);ROC曲线分析发现,治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平联合预测治疗无效的曲线下面积(AUC)分别为0.761、0.816,最佳预测敏感度、特异度分别为(85.37%、66.67%)、(92.68%、70.37%),高于单一指标预测(P<0.05)。结论:血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性密切相关,并在预测治疗效果方面具有较高效能。

非小细胞肺癌患者PBMC中SITR1、Nrf2表达的临床意义及与预后的相关性

目的 探究非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血单个核细胞(PBMC)中沉默信息调节因子1(SITR1)、核转录因子E2相关因子2(Nrf2)表达的临床意义及与预后的相关性。方法 选取84例NSCLC患者及同期健康体检的84例受试者为研究对象,检测2组受试者PBMC中SITR1、Nrf2表达,分析其表达与NSCLC患者临床病理特征的关系。随访3年,采用Kaplan-Meier法分析SITR1、Nrf2表达与预后的关系。结果 NSCLC患者PBMC中SITR1、Nrf2蛋白阳性表达量高于健康体检组(P<0.05)。NSCLC患者PBMC中SITR1、Nrf2阳性表达量与淋巴结转移、肿瘤直径、TNM分期情况有关(P<0.05)。随访至截止至2021年12月,总生存率为39.29%(33/84),以SITR1、Nrf2蛋白中位阳性表达量为界将NSCLC患者分为高表达组和低表达组,SITR1高表达组3年累计生存率(16.67%)显著低于SITR1低表达组(61.90%),差异有统计学意义(χ^(2)=18.018,P<0.001);Nrf2高表达组3年累计生存率(23.81%)显著低于Nrf2低表达组(54.76%),差异有统计学意义(χ^(2)=8.435,P=0.004)。结论 SITR1、Nrf2表达在NSCLC患者PBMC中明显升高,其与淋巴结转移、肿瘤直径、TNM分期显著相关,且高表达SITR1、Nrf2患者的3年生存率显著降低。

Keap1/Nrf2通路在非小细胞肺癌中的研究进展

核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)是细胞抗氧化反应的主要调节因子,其活性由负性调节蛋白Kelch样ECH关联蛋白1(Kelch-like-ECH-associated protein 1,Keap1)精确调控。Nrf2的抗氧化作用通过与氧化还原敏感蛋白Keap1的相互作用而被抑制。Keap1/Nrf2转录活性的失调与多种疾病的发病有关,Keap1/Nrf2轴已成为细胞内稳态最重要的调节因子,在许多慢性疾病的发生和发展中起着重要作用,Nrf2还可通过诱导肿瘤细胞抗氧化应激而介导耐药。研究发现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的Keap1/Nrf2突变与抗肿瘤治疗(包括化疗、放疗、靶向治疗)的抵抗有关,对免疫治疗的影响暂未明确。基于Nrf2在肿瘤发生、发展的过程中呈现的双重作用,靶向干预Nrf2或许可早期预防高危人群肿瘤的发生,还可增强抗肿瘤治疗效应。本文综述了Keap1/Nrf2通路改变在NSCLC临床研究中的进展,提示监测Keap1/Nrf2通路的改变可能是预测临床预后和治疗抵抗的重要策略之一。

核因子E2相关因子2表达对晚期非小细胞肺癌一线含铂化疗疗效及预后影响的研究

目的:通过检测核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor2,Nrf2)在晚期非小细胞肺癌中的表达情况,探讨其与一线含铂化疗方案疗效和患者预后的相关性。方法:回顾性分析接受一线含铂方案化疗的50例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料,并采用免疫组织化学法检测所有患者组织标本中Nrf2的表达情况。应用SPSS17.0软件进行统计,分析Nrf2表达与一线含铂化疗方案的疗效与患者预后的相关性。结果:在晚期非小细胞肺癌患者中Nrf2的表达存在个体差异,总阳性率为34%(17/50);其中年龄≥70岁患者Nrf2的阳性率为58.3%(7/12),明显高于<70岁患者的26.3%(10/38)(P=0.041);发生远处转移患者中Nrf2阳性率为46.7%(14/30),明显高于无远处转移患者的15.0%(3/20)(P=0.021);Pearson相关分析表明,Nrf2表达与患者的年龄(r=0.370,P=0.020)、远处转移(r=0.289,P=0.042)、化疗疗效(r=0.315,P=0.026)、无进展生存期(progression free survival,PFS)(r=-0.393,P=0.006)及总生存期(overall survival,OS)(r=-0.309,P=0.029)均有相关性。COX多因素分析结果表明,Nrf2表达是一线含铂化疗方案疗效和PFS的独立预测因素(P<0.05)。结论:晚期非小细胞肺癌患者中Nrf2的表达是预测含铂方案疗效和PFS的独立预测因素,其有望成为临床上选择治疗非小细胞肺癌化疗方案的理想标志物。

LncRNA TUG1介导Nrf2/HO-1信号通路对脂多糖诱导的心肌细胞凋亡的影响

目的 探究长链非编码RNA(LncRNA)牛磺酸上调基因(TUG)1介导核因子E2相关因子(Nrf)2/血红素氧化酶(HO)-1信号通路对脂多糖诱导的心肌细胞凋亡的影响。方法 检测脂多糖诱导的心肌细胞中LncRNA TUG1表达量,将生长期脂多糖诱导的心肌细胞分为对照组、上调组、下调组。对照组不做处理,上调组做LncRNA TUG1上调质粒转染,下调组做LncRNA TUG1沉默质粒转染。鉴定LncRNA TUG1转染效率,分析调控LncRNA TUG1对脂多糖诱导的心肌细胞凋亡、氧化应激、炎性反应及Nrf2/HO-1通路蛋白表达量的影响。结果 与对照组相比,上调组LncRNA TUG1、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3、B细胞淋巴瘤(Bcl)-2相关X蛋白(Bax)表达量、凋亡率、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平显著上升,Bcl-2、Nrf2、HO-1表达量、超氧化物歧化酶(SOD)水平显著下降,下调组LncRNA TUG1、Caspase-3、Bax表达量、凋亡率、LDH、MDA、IL-6、TNF-α水平显著下降,Bcl-2、Nrf2、HO-1表达量、SOD水平显著上升(P<0.05)。结论 脂多糖诱导的心肌细胞经下调LncRNA TUG1干预后凋亡率下降,氧化应激、炎性反应缓解,其机制可能与Nrf2/HO-1信号通路激活有关。

Nrf2在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的探讨核转录因子E2相关因子2(Nrf2)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及临床意义。方法回顾性选取2013年7月至2016年12月在辽宁省肿瘤医院治疗的NSCLC患者组织标本72例,同时选取癌旁组织(距癌组织> 5 cm)标本作为对照。采用免疫组化染色和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测Nrf2蛋白表达和mRNA表达,观察其与临床病理特征及预后的关系。结果 NSCLC组织Nrf2阳性表达率和Nrf2 mRNA表达分别为62. 50%和(1. 392±0. 223),明显高于癌旁组织(P <0. 05);肿瘤直径> 5 cm、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移患者Nrf2蛋白阳性表达率分别为87. 88%、86. 36%和76. 19%,明显高于肿瘤直径≤5 cm、Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移患者(P <0. 05); Nrf2mRNA表达与患者临床病理特征无关(P> 0. 05); Nrf2蛋白表达和Nrf2 mRNA表达呈正相关(r_s=0. 366,P <0. 05);Nrf2蛋白阳性表达患者中位无进展生存时间和总生存时间分别为12个月(95%CI:9. 92～14. 08)和21个月(95%CI:19. 76～22. 25),明显低于Nrf2蛋白阴性表达者(P <0. 05)。结论 Nrf2在NSCLC患者中的表达明显升高,其与临床病理特征及预后有一定关系,值得进一步研究。

鹿茸多肽调节Nrf-2/HO-1/NF-κB信号通路减轻非酒精性脂肪肝大鼠小肠黏膜屏障损伤

目的:研究鹿茸多肽调节核因子E2相关因子2(Nrf-2)/血红素加氧酶-1(HO-1)/核转录因子κB(NF-κB)信号通路减轻非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠小肠黏膜屏障损伤的机制。方法:将SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、鹿茸多肽低剂量(14 mg/kg)组、鹿茸多肽高剂量(28 mg/kg)组、鹿茸多肽(28 mg/kg)+Nrf-2抑制剂ML385(30 mg/kg)组,每组12只,除正常对照组外其余各组大鼠通过饲喂高脂饲料12 w诱导建立NAFLD模型,正常对照组大鼠饲喂普通饲料12 w,经分组给药处理后,检测大鼠血脂及肝功能指标、肝组织病理学变化及脂肪变性、NAFLD活动度评分(NAS)、小肠黏膜组织病理形态及血清DAO、I-FABP、IL-17、IL-6、IL-18、SOD、CAT、MDA水平和小肠组织Nrf-2/HO-1/NF-κB信号通路相关蛋白表达。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠肝组织病理损伤及脂肪变性明显,小肠黏膜组织发生明显的病理损伤,NAS、油红O染色阳性面积及血清TG、FFA、ALT、AST、DAO、I-FABP、IL-17、IL-6、IL-18、MDA水平和小肠组织p-NF-κB P65/NF-κB P65水平显著升高,绒毛高度及血清SOD、CAT水平和小肠组织Nrf-2、HO-1蛋白表达显著降低(P<0.05)。与模型组比较,鹿茸多肽低、高剂量组大鼠肝组织病理损伤、脂肪变性及小肠黏膜组织病理损伤明显减轻,NAS、油红O染色阳性面积及血清TG、FFA、ALT、AST、DAO、I-FABP、IL-17、IL-6、IL-18、MDA水平和小肠组织p-NF-κB P65/NF-κB P65水平显著降低,绒毛高度及血清SOD、CAT水平和小肠组织Nrf-2、HO-1蛋白表达显著升高(P<0.05),高剂量鹿茸多肽的作用更强。ML385可逆转高剂量鹿茸多肽对模型大鼠各指标的作用(P<0.05)。结论:鹿茸多肽可通过激活Nrf-2/HO-1信号从而降低NF-κB磷酸化,进而改善NAFLD大鼠脂代谢,抑制炎症及氧化应激,修复其小肠黏膜屏障功能,最终减轻NAFLD大鼠肝组织脂肪变性及小肠黏膜组织损伤。

福辛普利联合非诺贝特对DM小鼠视网膜Nrf2及HRD1表达的影响

目的探讨福辛普利联合非诺贝特对糖尿病(DM)小鼠视网膜核因子E2相关因子2 (Nrf2)及甲基戊二酰辅酶A还原酶降解蛋白1 (HRD1)表达的影响。方法选择150只SD雄性小鼠,采用随机数表法分为空白对照组(假造模)、模型对照组(DM模型)、福辛普利给药组(20 mg·kg^-1·d^-1福辛普利干预)、非诺贝特给药组(400 mg·kg^-1·d^-1非诺贝特干预)和联合给药组(20 mg·kg^-1·d^-1福辛普利与400 mg·kg^-1·d^-1非诺贝特联合干预),每组30只。采用裂隙灯检查各组小鼠的晶状体浑浊程度,采用实时荧光定量PCR检测视网膜Nrf2及HRD1 mRNA的表达水平,采用Western blot方法检测视网膜Nrf2及HRD1蛋白表达水平,采用TUNEL染色法检测视网膜组织细胞凋亡TUNEL指数,视网膜丙二醛(MDA)、血管内皮生长因子(VEGF)浓度与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)酶活性采用ELISA法检测。对五组小鼠检测的指标进行比较。结果空白对照组小鼠晶状体无浑浊,其余四组小鼠晶状体均可见不同程度浑浊,五组小鼠晶状体浑浊程度比较差异有统计学意义(P<0.05);五组小鼠视网膜中Nrf2及HRD1 mRNA表达及其蛋白水平比较差异均有统计学意义(P<0.05),其中,空白对照组表达最高,联合给药组次之,单药给药组再次,模型对照组表达最低;五组小鼠视网膜组织细胞凋亡TUNEL指数比较差异有统计学意义(P<0.05),其中模型对照组最高,随后从高至低依次为福辛普利给药组、非诺贝特给药组、联合给药组和空白对照组;五组小鼠视网膜组织中的MDA、VEGF浓度与GSH-PX、SOD、ROS酶活性比较差异均有统计学意义(P<0.05),GSH-PX、SOD在空白对照组中活性最高,MDA、VEGF浓度、ROS活性最低,联合给药组次之,单药给药组再次,模型对照组最高或最低。结论福辛普利联合非诺贝特可通过有效增加DM小鼠视网膜Nrf2和HRD1的表达水平来降低氧化应激损伤和内质网应激水平,进而延缓DM进程,改善糖尿病小鼠视网膜功能。

隐丹参酮调节AMPK/Nrf2信号通路治疗小鼠非酒精性脂肪性肝病作用机制

目的:研究隐丹参酮调节腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路治疗小鼠非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作用机制。方法:60只C57BL/6小鼠随机分为正常组12只和造模组48只。造模组连续给予8周高脂饲料+红糖水构建NAFLD模型,然后随机分为模型组和隐丹参酮低、中和高剂量组,每组12只。治疗4周后,检测小鼠血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)水平,检测小鼠肝脏和血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平,油红O和HE染色观察肝脏组织病理学改变,同时采用Western blot检测肝脏组织AMPK、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)、Nrf2蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组小鼠肝脏和血清TG、TC水平,血清AST、ALT和MDA水平明显升高,血清SOD、GSH水平明显降低(均P<0.05);与模型组比较,不同剂量隐丹参酮组小鼠血清和肝脏TG、TC水平,血清AST、ALT、MDA水平明显降低,血清SOD、GSH水平明显升高(均P<0.05)。HE染色和油红O染色显示,正常组小鼠肝脏切片光滑;模型组小鼠有大量脂肪颗粒聚集;与模型组比较,各剂量隐丹参酮组小鼠脂滴数量均明显降低。与模型组比较,隐丹参酮低、中、高剂量组小鼠Nrf2、p-AMPK表达明显升高(均P<0.05)。隐丹参酮低、中、高剂量组与模型组小鼠AMPK蛋白表达比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:隐丹参酮可能通过调节AMPK/Nrf2信号通路,提高抗氧化能力,减少肝脏脂质蓄积发挥肝脏保护作用。

microRNA在非渗出性年龄相关性黄斑变性氧化应激和脂质代谢中的作用

年龄相关性黄斑变性(ARMD)是一种与氧化应激相关的神经退行性疾病,其特征是光感受器和视网膜色素上皮(RPE)细胞的进行性死亡,是导致65岁以上人群不可逆中心视力丧失最常见的原因之一。microRNA(miRNA)是一类调节性短链非编码RNA,能够结合并抑制同一生物途径中的多个基因,这种独特的性质使其成为用于探索非渗出性ARMD发病机制、诊断和治疗的理想靶点。既往研究发现非渗出性ARMD的发病机制涉及年龄、遗传、环境、氧化应激、脂质代谢、自噬和免疫等多方面,但其发病机制尚未完全阐明。miRNA作为非渗出性ARMD的生物标志物在氧化应激和脂质代谢中发挥重要作用,本文总结了多种miRNA通过靶向Nrf2、HIF-1α抑制缺氧相关的血管生成信号影响氧化应激;miRNA通过调节脂蛋白的摄取、RPE和巨噬细胞中ABCA1的表达影响脂质代谢,加深了对miRNA在非渗出性ARMD氧化应激、脂质代谢方面的认识,为完善非渗出性ARMD发病机制和进一步预防提供了帮助。

铁死亡相关调控信号通路在非酒精性脂肪肝中的研究进展

非酒精性脂肪肝是一种慢性肝病,随着高血压、肥胖、高脂血症、糖尿病的发生其发病率呈逐年递增趋势。铁死亡是一种新型的非凋亡形式受调控细胞死亡,其特征是脂质过氧化物的大量积累,引发多种疾病,以铁死亡的角度去研究疾病的治疗靶点可以为疾病的治疗提供新的临床解决方案。近年来研究发现,铁死亡相关调控信号通路在非酒精性脂肪肝的发生、发展过程中有重要意义,其中核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)均为常见的铁死亡相关信号通路。现就上述相关信号通路与非酒精性脂肪肝的研究进展进行梳理,为非酒精性脂肪肝的治疗提供指导。