小分子核糖原合成酶激酶3β/程序性死亡配体1双靶点抑制剂的虚拟筛选

目的筛选核糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/程序性死亡配体1(PD-L1)双靶点抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接方法筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到了4个化合物,其药效团Fit value以及分子对接打分均接近或高于各自的阳性对照化合物,QSAR模型预测表明:两者对GSK3β/PD-L1的潜在抑制效力较为均衡。结论获得了4个具有全新骨架结构的化合物,为开发GSK3β/PD-L1双靶点抑制剂提供了先导化合物。

慢性鼻-鼻窦炎鼻黏膜中糖原合成酶激酶3β与PI3K／Akt及白细胞介素6间的相关性

目的研究慢性鼻-鼻窦炎鼻黏膜中糖原合成酶激酶3B（glycogensynthasekinase313，GSK3p）与P13K／Akt信号通路以及细胞因子白细胞介素（intedeukin，IL）6之间的相关性及其意义。方法分别用半定量反转录聚合酶链反应（RT—PCR）、免疫组化法检测30例慢性鼻一鼻窦炎伴鼻息肉（chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps，CRSwNP）患者、20例慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（chronicrhinosinusitiswithoutnasalpolyps，CRSsNP）患者的组织标本以及20例鼻中隔偏曲患者的鼻黏膜标本中GSK313、P13K、Akt的mRNA和蛋白质的表达，并用半定量RT—PCR检测细胞因子IL-6在CRSwNP组、CRSsNP组和对照组鼻黏膜中的表达。采用SPSS16．0软件进行统计学分析。结果GSK313、P13K、Akt、IL-6mRNA在CRSwNP组中的相对表达量分别为0．6254±0．0584、0．8239±0．7186、0．9369±0．0823、0．8973±0．0680，在对照组分别为0．2684±0．0726、0．3578±0．0994、0．6721±0．0590、0．5898±0．0891，差异有统计学意义（t值分别为2．358、3．071、2．764、2．239，P值均〈0．05）。以上四项指标在CRSwNP组和CRSsNP组之间的表达差异无统计学意义（t值分别为1．597、1．842、1．468、0．926，P值均〉0．05）。GSK3B、P13K、Akt蛋白主要表达在黏膜上皮细胞、黏膜下腺体细胞及炎性细胞中，阳性染色主要定位于胞质，其在CRS鼻黏膜中的阳性表达率明显高于对照组中的阳性表达率，差异有统计学意义（x。值分别为16．42、16．25、15．57，P值均〈0．01）。GSK313、P13K、Akt蛋白在CRSwNP组和CRSsNP组的阳性表达率差异无统计学意义（x2值分别为3．27、2．85、2．46，P值均〉0．05）。GSK3B与P13K、Akt以及IL-6在CRS患者中的表达呈正相关趋势（r值分别为0．645、0．617、0．583，P值均〈0．01）。结论IL-6、P13K、Akt、GSK3B在CRS鼻黏膜中的异常表达可能在CRS的发生、发展过程中发挥着一定的作用。

GSK-3及P70S6K在胰岛素抵抗大鼠肌肉中的表达及意义

目的:观察饮食诱导的胰岛素抵抗(IR)大鼠骨骼肌中糖原合成酶-3(GSK-3)及核糖体S6蛋白激酶(P70S6K)的表达及变化情况,并探讨GSK-3和P70S6K在IR发生中的作用及意义。方法:将40只4周龄Wistar大鼠随机分为正常对照组、高糖组、高脂组、高脂高糖饲养组,喂养8周后用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术(钳夹试验)对大鼠进行胰岛素敏感性的评估,采用Westernblot法检测各组大鼠骨骼肌中GSK-3及P70S6K的含量,同时测定各组大鼠的附睾脂肪垫重量、血糖(BG)、胰岛素(INS)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)及游离脂肪酸(FFA)水平、超敏C反应蛋白(hsCRP)。结果:高脂高糖组、高脂组大鼠产生明显IR,体重增加(P<0.01),以附睾脂肪垫的重量增加更为显著(P<0.01),TG、TC及FFA水平、hsCRP增加(P<0.01),GSK-3、P70S6K在IR大鼠肌肉中的表达明显升高。结论:高脂高糖饮食可诱导大鼠产生IR,IR大鼠的hsCRP、TG、TC及FFA水平明显增高,大鼠产生IR与炎症反应有关,GSK-3、P70S6K在IR大鼠中的表达明显升高,在胰岛素信号传导中起负相调节作用。

β细胞复制的分子机制

β细胞复制是维持β细胞量的重要形式。本文从Cyclin（细胞周期蛋白）、P13K（磷脂酰肌醇-3-激酶，phosphatidylinosilnl-3-kinase）、AKT（蛋白激酶B，protein kinase B）、GSK3（糖原合成酶激酶3，glycogen synthase kinase3）和Wnt信号转导通路，以及抑癌蛋白menin因子等角度讨论β细胞复制的分子机制。