核苷酸类逆转录酶抑制剂的进展与评价

目的:回顾核苷酸类逆转录酶抑制剂的研究进展,并评价其临床疗效和安全性,以期为临床合理用药提供参考。方法:采用近期国内、外文献综述方法。结果与结论:自20世纪60年代相继发现了病毒的逆转录酶、蛋白酶、整合酶,启迪着医药学者为对抗病毒而择选新的切入靶位,也标志着药物联合治疗(鸡尾酒疗法)治疗获得性免疫缺乏综合征(艾滋病)的开始。逆转录酶抑制剂可抑制人体免疫缺陷病毒的感染,为治疗获得性免疫缺乏综合征提供了全新效果,受得临床医师和患者的青睐,成为维系艾滋病患者生命的纽带。

核苷(酸)类HIV-1逆转录酶抑制剂的耐药性机制

目的综述了核苷(酸)类HIV-1逆转录酶抑制剂的耐药性机制。方法以近几年有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果与结论核苷(酸)类HIV-1逆转录酶抑制剂的耐药机制主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对核苷(酸)类抑制剂的切除反应,并且核糖核酸酶氨活性对耐药性的产生也有一定的影响。探讨耐药性机制对于研发有效的抗HIV药物以及对艾滋病的高效抗逆转录治疗具有重要意义。

HIV-1对核苷类逆转录酶抑制剂产生耐药性的分子机制研究进展

从核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制、HIV-1对其产生耐药性的分子机制、导致耐药性产生的HIV-1逆转录酶基因突变以及HIV-1产生耐药性的分子水平检测方法等诸方面,概述近年来有关HIV-1对核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性在分子水平上的研究进展。核苷类逆转录酶抑制剂是一类重要的抗HIV-1药物,其耐药性病毒株的产生是导致抗HIV-1治疗失败的主要原因。对HIV-1耐药性的分子机制研究必将有助于对耐药性HIV-1有效的新型抗HIV-1药物的研究与开发。

非核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病中的应用

系统介绍非核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病中应用的基础与进展。

核苷类逆转录酶抑制剂联合用药可使线粒体毒性持续性增加

一些核苷类逆转录酶抑制剂由于抑制了γ多聚酶,可引起肝脏线粒体(mt)DNA的缺失,后者可造成乳酸酸中毒、脂肪肝和肝衰竭。作者研究旨在评估核苷类逆转录酶抑制剂联合疗法的持续性线粒体毒性。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸类CD38抑制剂的合成及生物活性评价

分别以1,3,5-三苯甲酰基-α-D-核糖、3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮和D-木糖为原料,经由烟酰胺核苷及烟酰胺核苷酸中间体,合成了系列糖环经氟原子取代的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)类CD38抑制剂.基于对CD38的水解抑制能力的考察,评价了所合成氟代NAD类似物的活性.结果表明,糖环上氟原子取代的数目和位置对抑制剂活性的影响十分明显,烟酰胺核苷的端基构型对活性的影响较大.2个化合物均显示出非常好的CD38抑制活性,其中化合物2a的抑制活性高出阳性对照物阿糖型氟代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸2个数量级.

HIV-1逆转录酶抑制剂的研究新进展

HIV 1逆转录酶 (HIV 1reversetranscriptase ,HIV 1RT)是HIV 1复制所必需的酶 ,但是正常的细胞复制不需要它参与 ,因而 ,HIV 1RT成为抗艾滋病 (AIDS)药物设计的一个理想的靶点。目前 ,有效的抗HIV 1RT的药物根据它们的结构可以分为 :核苷类、非核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂。本文综述了近几年HIV 1RT抑制剂的研究新进展。

HIV核苷类反转录酶抑制剂线粒体毒性的研究现状

自从开展高效抗反转录病毒治疗（ highly active antiretroviral therapy, HAART）之后，人类免疫缺陷病毒（humen immunodeficiency virus, HIV）感染者或艾滋病（ acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）患者的预期寿命大为改观。

核苷酸还原酶抑制剂抗癌活性与电子结构的关系

用ＣＮＤＯ／２量化方法计算了３２个异羟肟酸化合物、６个酰胺化合物和９个羧甲酯类化合物的电子结构，对其中的４４个化合物的量化指数与其抑制核苷酸还原酶的活性参数ＰＣ进行逐步回归计算，得到关于异羟肟酸化合物、酰胺类化合物和羧甲酯类化合物的二个ＱＳＡＲ，由ＱＳＡＲ表明化合物抑制核苷酸还原酶的机制是络合机制。同时，用模式识别方法研究了其中３５个化合物的结构对治疗患Ｌ１２１０肿瘤小鼠药效的影响，得到满意的分类图，结果表明化合物的抗癌活性是通过抑制核苷酸还原酶所致，但化合物在体内到达受体的过程和难易程度对药效的影响较大。

核苷酸还原酶抑制剂的定量构效关系

目的：从电子水平上探讨具有抗肿瘤活性的核苷酸还原酶抑制剂的定量构效关系（ＱＳＡＲ）。方法：用ＣＮＤＯ／２量化方法计算了３２个异羟肟酸化合物、５个酰胺化合物和７个羧甲酯类化合物的电子结构，对化合物的量化指数与其对核苷酸还原酶半抑制量的负对数值ＰＣ进行了逐步回归。结果：得到关于异羟肟酸化合物（第一组），酰胺化合物和羧甲酯类化合物（第二组）的两个ＱＳＡＲ。（１）ＰＣ＝３．００－２．７４ＣＱＳ－０．１５ＥＨＯＭＯ＋０．２２ＳＨＥＰ；（２）ＰＣ＝１０．０６－０．９６ＣＱＳ＋１．０７ＥＬＵＭＯ＋０．６６ＳＨＥＰ。结论：ＱＳＡＲ表明化合物抑制核苷酸还原酶的机制是络合机制。

核糖核苷酸还原酶抑制剂治疗肿瘤的研究进展

核糖核苷酸还原酶(RR)是生物细胞中唯一催化二磷酸核糖核苷酸还原为二磷酸脱氧核糖核苷酸(dNTPs)的酶,调节dNTPs含量,在DNA合成及细胞增殖中至关重要,其过表达与肿瘤的发生发展有着明确的联系。目前RR抑制剂已应用于临床治疗肿瘤,以RR及其亚单位为潜在靶点开发新型抗癌药物,可望为临床治疗肿瘤提供新的选择。本综述从RR的结构和功能、RR在癌症发展中的作用、RR抑制剂的应用及研究前景几方面进行探讨。

嘌呤核苷类核成熟抑制剂对延边奶山羊卵母细胞体外成熟的影响

[目的]提高卵母细胞体外成熟率及其后续发育能力。[方法]以延边奶山羊为试验对象，活体采卵所获得的卵母细胞为材料，利用核成熟抑制剂Hx和IBMX分别进行体外成熟培养，研究嘌呤核苷类核成熟抑制剂对延边奶山羊卵母细胞体外成熟的影响。[结果]所有浓度Hx和IBMX均可有效维持卵母细胞停留在GV期且呈剂量依赖性逐渐升高。最适宜延边奶山羊卵母细胞成熟的HX和IB—MX添加浓度分别为2和0．2mmol／L。[结论]该研究可为延边奶山羊的转基因和体细胞克隆试验等提供稳定的成熟卵母细胞来源。

核苷类药物联合免疫抑制剂治疗中国乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎患者疗效的Meta分析

目的探讨核苷类药物联合免疫抑制剂应用于中国乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎(hepatitis B virus associated glomerulone nephritis,HBV-GN)患者的疗效情况。方法计算机检索PubMed、The Cochrance Central Rigster of Controlled Trials、OVID、Embase英文数据库以及中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Data)、中国科技期刊数据库(VIP)中有关于核苷类药物联合免疫抑制剂治疗中国HBV-GN患者疗效的随机对照试验,筛选和提取资料后进行偏倚风险评价,采用Revman5.3软件进行Meta分析。结果纳入11篇随机对照试验,中国HBV-GN患者共643例,包括试验组331例,对照组312例。Meta分析结果显示试验组的有效率、24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶改善情况优于对照组(P<0.00001或P<0.05),血肌酐2组对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论核苷类药物联合免疫抑制剂治疗中国HBV-GN患者有一定的积极意义。

免疫抑制剂寡聚脱氧核苷酸(ODN)的研究进展

抑制性ODN的来源包括病毒基因组,哺乳动物染色体端粒,甲基化修饰的双链DNA人工合成的ODN,碱基替换的CG ODN及单核苷酸重复序列。目前已知的ODN多含有15~30个核苷酸,骨架结构大多经过了硫代修饰。它们具有拮抗Toll样受体的功能,从而抑制免疫细胞被内外源性Toll样受体（TLR）的配体激活。随着对抑制性ODN研究的增多,对其研究的热点集中在了应用其治疗TLR活化的相关疾病及自身免疫病。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体抑制剂

NLRP3炎性小体是由核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体蛋白3(Nod-like receptor protein3,NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like protein containing CARD,ASC)及无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(cysteine-requiring asparate protease-1,caspase-1)前体组成的复合体。已有多项实验研究证实NLRP3炎性小体的活化是各种危险因素激活机体炎症反应的关键环节,NLRP3炎性小体参与到了多种疾病的发生发展过程中,如2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化、痛风、NLRP3相关自身炎症性疾病、阿尔兹海默病、炎性肠病等。研发靶向调控NLRP3炎性小体的药物为治疗此类炎症代谢性疾病提供了新的思路。本文对近年来NLRP3炎性小体抑制剂的研究进展进行综述。

甲基化寡聚核苷酸作为靶基因抑制剂的研究进展

反义RNA对靶基因的抑制作用近来越来越受到人们的重视,这是因为反义RNA能在分子水平上有效地抑制有害的靶基因表达,为发展新一代治疗药物提供了可靠的理论基础。当反义RNA和靶mRNA的起始编码区(initiation coding region)互补结合或和一个靶mRNA前体的拼接区(splicing junction)互补结合形成三螺旋结构(triple stranded complexes),则这个mRNA的翻译或mRNA前体的拼接加工将被抑制,最后阻断这些靶基因正常表达。故反义RNA既可作为遗传分析的强有力的工具又可促进发展新一代基因型治疗试剂。因此,