核苷酸还原酶M1在晚期非小细胞肺癌治疗和预后中的作用

肺癌是最常见和死亡率最高的恶性肿瘤之一,75%-80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。且绝大部分患者就诊时已处晚期,失去了根治性手术或放疗的机会,化疗是主要的治疗手段。但由于肿瘤生物学行为的多样性和对化疗药物的耐药等,使得晚期NSCLC的化疗不容乐观。近年来,分子标志物的个体化化疗在晚期NSCLC的应用,使得这些患者生存期有所延长,生活质量有所提高。针对晚期NSCLC,根据分子标志物选择合适的药物,达到个体化化疗是临床中所要面对和解决的问题。本文就核苷酸还原酶M1(ribonucleotide reductase subunit 1,RRM1)在晚期NSCLC治疗和预后中的作用做一简要综述。由RRM1指导的个体化化疗并不能作为晚期NSCLC的常规决策,还需进一步研究。

妊娠滋养细胞疾病核苷酸还原酶表达研究

目的 :探讨滋养细胞疾病核苷酸还原酶小亚单位 (R2 )的表达水平及其与疾病预后间的关系。方法 :采用免疫组织化学 S- P法检测 15例正常绒毛、38例葡萄胎、4 2例侵蚀性葡萄胎和 18例绒毛膜癌组织中 R2蛋白的表达。结果 :葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌的 R2表达水平显著高于正常绒毛 (P=0 .0 0 0 ) ;葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌之间的表达无差异 ;8例葡萄胎恶变患者 R2水平显著高于自然恢复者 (P=0 .0 2 )。术前未化疗与术前化疗的侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌患者 R2蛋白表达均无差异。 WHO 期及 期的滋养细胞肿瘤患者 R2蛋白表达显著高于 期者 (分别 P=0 .0 2 3,P=0 .0 38) ,WHO预后评分为中危和高危的滋养细胞肿瘤患者 R2表达显著高于低危者 (分别 P=0 .0 18,P=0 .0 0 6 )。结论 :R2在滋养细胞疾病中的表达增加 ,可能与滋养细胞的增生。

核糖核苷酸还原酶M1表达与非小细胞肺癌术后吉西他滨联合顺铂辅助化疗患者预后的关系

目的 探讨核糖核苷酸还原酶M1 （RRM1）蛋白的表达水平与非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后采用吉西他滨联合顺铂（GP方案）辅助化疗疗效的关系.方法 采用免疫组化法检测根治术后68例NSCLC患者肿瘤组织中RRM1蛋白的表达情况,分析其表达水平与NSCLC根治术后GP方案辅助化疗疗效的关系.结果 68例患者中,复发或转移31例.RRM1蛋白的表达率为54.4％.RRM1阴性组NSCLC患者的1、3年无病生存率分别为82.7％和61.5％,RRM1阳性组NSCLC患者的1、3年无病生存率分别为78.1％和36.8％,差异有统计学意义（P =0.044）.ⅠB期患者中,RRM1阳性组患者的1、3年无病生存率分别为84.5％和24.6％,RRM1阴性组患者的1、3年无病生存率分别为100％和82.3％,差异有统计学意义（P=0.047）.鳞癌患者中,RRM1阳性组患者的1、3年无病生存率分别为83.1％和43.9％,RRM1阴性组患者的1、3年无病生存率分别为92.3％和83.7％,差异有统计学意义（P=0.005）.Cox多因素分析结果显示,吸烟史、病理类型、临床分期和RRM1表达情况与NSCLC患者的预后有关（均P＜0.05）.结论 RRM1蛋白的表达与NSCLC患者术后GP方案辅助化疗的疗效有关,有助于筛选GP方案辅助化疗的获益人群.

核糖核苷酸还原酶抑制剂的抗病毒作用研究进展

核糖核苷酸还原酶（ RR）是细胞 DNA 合成的限速酶，其功能是将二磷酸核糖核苷酸（NDPs）还原为二磷酸脱氧核糖核苷酸（dNDPs），后者是DNA合成的基本材料。近年来发现，RR 酶活性与某些病毒DNA的复制有明确的关系，且将RR 抑制剂应用于临床抗病毒治疗。本文系统综述了关于RR及其抑制剂的相关研究，具体包括：（1）RR的分类、结构以及功能；（2）RR抑制剂的分类、机制及其在抗病毒治疗的研究与应用；（3） RR抑制剂的发展前景。

核糖核苷酸还原酶M1的表达及其在肺癌中的意义

核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）是DNA合成与修复的限速酶，RRM1的表达可抑制肿瘤细胞增殖，高表达RRM1对肺癌患者的生存期有益，并且RRM1与切除修复交叉互补基因1（ERCC1）的表达水平具有明显的相关性。RRM1也是吉西他滨作用的分子靶点，是吉西他滨耐药的一个重要的预测指标，RRM1过表达者对吉西他滨化疗不敏感。

荧光实时定量PCR检测非小细胞肺癌组织及外周血中RRM1 mRNA表达水平的方法

目的:建立检测非小细胞肺癌患者肿瘤组织及外周血RRM1 mRNA表达水平的实时定量荧光PCR方法,比较不同标本的检测方法及效果,为临床应用该基因表达水平预测药物疗效提供方法基础。方法:构建RRM1基因的质粒标准品,运用ABI7000PCR仪进行实时定量分析,探索最佳反应条件并建立标准曲线用以检测临床标本。结果:检测了18例患者的肺癌及正常肺组织标本,同时检测了17例患者的外周血标本,以β-actin为管家基因计算得肺癌组织相对表达量平均为4.46×10-3,正常肺组织为3.43×10-3,外周血为2.54×10-3。Ct值与模板起始浓度对数值之间有良好的线性相关。结论:所建SYBRGreenⅠ荧光定量PCR方法能成功检测肺癌组织及外周血单个核细胞RRM1 mRNA表达水平,检测方法基本相同,有较高的敏感性与特异性,可应用于临床检验工作。

ERCC1、RRM1、β-tubulinⅢ在非小细胞肺癌化疗中作用的研究进展

肺癌是肿瘤导致死亡的最常见原因,其中约80%为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）,在新诊断的患者中,有65%已不能行手术治疗,因此化疗是肺癌的主要治疗手段之一,但治疗的有效率仅为20%-40%,中位生存期不足10个月。随着第3代化疗药物的出现和应用，肺癌的治疗效果有了进一步的提高，但并未取得突破性进展，而这些第3代化疗药物与铂类联合的化疗疗效似乎已经达到一个平台。

晚期非小细胞肺癌肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1和ERCC1基因表达的研究

目的:探讨晚期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1、ERCC1基因表达水平及其临床意义。方法:应用实时荧光定量PCR技术检测49例晚期NSCLC肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1、ERCC1 mRNA表达水平,对照分析其与患者临床特征、吉西他滨/卡铂方案的化疗反应以及预后的关系。结果:肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1表达水平呈正相关(rs=0.332,P<0.05),而ERCC1无相关(rs=0.258,P>0.05);肿瘤组织或外周血淋巴细胞中RRM1和ERCC1表达几乎同步(rs=0.634、0.351,P<0.05),但基因表达与患者的性别、年龄、吸烟状态、体力状况PS评分,以及肿瘤临床分期和组织学类型均无显著相关性(P均>0.05)。肿瘤组织中RRM1、ERCC1或外周血RRM1低表达者化疗有效率、中位生存期及1年生存率均高于高表达者,两者比较差异均有统计学意义(P<0.05),特别是肿瘤组织ERCC1低表达者有较高的2年生存率(P<0.05);而外周血ERCC1表达水平与化疗疗效以及预后均无相关性(P均>0.05)。结论:肿瘤组织中RRM1、ERCC1和外周血淋巴细胞中RRM1基因表达水平可能与晚期NSCLC患者吉西他滨/卡铂化疗的疗效以及预后密切相关。

RRM1表达与上皮性卵巢癌预后的相关性分析

目的探讨核糖核苷酸还原酶大亚基(RRM1)在上皮性卵巢癌中的表达及其预后意义。方法采用免疫组化PV-6000二步法在62例上皮性卵巢癌组织中检测RRM1蛋白的表达,用Kaplan-Meier生存曲线和COX回归分析研究RRM1与上皮性卵巢癌预后的关系。结果 RRM1蛋白阳性表达率低分化卵巢癌组高于高、中分化卵巢癌组(P<0.05);在早期上皮性卵巢癌患者中,RRM1阳性表达者生存率比阴性表达者高(P<0.05);而在晚期上皮性卵巢癌患者中,RRM1阳性表达者生存率低(P<0.05);RRM1阳性表达+癌组织低分化为卵巢癌总生存期的影响因素,RRM1阳性表达+癌组织低分化者死亡危险度是非RRM1阳性表达+癌组织低分化者的4.252倍。结论 RRM1对上皮性卵巢癌诊断及预后评估具有一定的价值。

RRM1基因表达与肺癌预后及吉西他滨耐药性的研究进展

核糖核苷酸还原酶M1(RRM1)是DNA合成通路中的限速酶,RRM1的表达可抑制肿瘤细胞增殖,引起细胞凋亡。早期肺癌患者高RRM1表达水平提示预后较好,晚期患者高RRM1表达水平提示预后较差。RRM1是吉西他滨的分子作用靶点,是吉西他滨耐药的一个重要的预测指标,RRM1过表达者对吉西他滨化疗不敏感。

上皮性卵巢癌患者外周血中RRM2的表达及临床意义

目的:探讨核糖核苷酸还原酶M2(RRM2)在上皮性卵巢癌患者外周血中的表达,初步探讨其作为肿瘤标记物在上皮性卵巢癌诊断中的意义。方法:应用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(real-time RT-PCR)检测70例上皮性卵巢癌、16例低度潜能卵巢恶性肿瘤、15例卵巢良性肿瘤患者和15例健康外周血标本单个核细胞中的RRM2相对表达量。结果:(1)上皮性卵巢癌患者与低度潜能恶性肿瘤患者外周血中的RRM2 mRNA相对表达量显著高于良性卵巢肿瘤患者和正常对照组(P<0.05),后两组比较则无显著差异(P>0.05);(2)RRM2 mR-NA表达随临床分期的进展呈上升趋势(P<0.05),RRM2 mRNA表达量与FIGO分期、腹水、组织分化、淋巴转移及大网膜转移有关(P<0.05),与患者年龄、组织学分型无关(P>0.05);(3)上皮性卵巢癌患者外周血中RRM2 mRNA与血清中CA125、HE4的表达呈正相关(P<0.05);(4)ROC曲线分析显示,RRM2 mRNA临界值为1.759时诊断指数最大(敏感性94.3%,特异性76.6%),AUC=0.896(95%CI 0.819～0.948,P=0.000)。结论:RRM2 mRNA可能在上皮性卵巢癌的发生发展中发挥癌基因的作用,有望成为诊断上皮性卵巢癌的新指标。

宫颈癌顺铂化疗联合放疗的疗效与RRM1表达水平的相关性研究

【目的】探讨顺铂化疗联合放疗方案在宫颈癌临床治疗中的应用价值及临床疗效与核苷酸还原酶M1亚基（RRM1）表达水平的关系。【方法】随机数字表法将98例宫颈癌患者分为A、B组各49例；B组给予单纯盆腔外照射联合腔内近距离照射放疗方案；A组在B组基础上联合顺铂单药化疗方案。比较两组近期疗效、毒副反应率差异，记录其治疗前后肿瘤最大横断直径及宫颈病变组织RRM1表达变化情况。将A组按照近期疗效分为优良组和中差组，比较其宫颈病变组织RRM1表达情况差异，Pearson相关性分析法分析临床疗效与宫颈病变组织RRM1表达水平的关系。【结果】A组总治疗有效率、Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率及Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性直肠炎发生率均明显高于B组（P〈0．05）。治疗后，A、B两组肿瘤最大横断直径及RRM1高表达率均较治疗前明显降低，且A组〈B组（P均〈0．05）。优良组宫颈病变组织RRM1低表达率为57．7％，显著高于中差组的16．7％（P〈0．05）。Pearson相关分析结果显示，宫颈癌患者顺铂化疗联合放疗方案的疗效与宫颈病变组织RRM1低表达呈正相关（P〈0．05）。【结论】顺铂化疗联合放疗方案对提高宫颈癌患者近期疗效具有积极影响，其疗效同宫颈病变组织RRM1低表达率成正相关。

上皮性卵巢癌组织RRM1和RRM2表达及其意义

目的探讨核苷酸还原酶亚单位M1（RRM1）及M2（RRM2）在上皮性卵巢癌组织表达及意义。方法采用免疫组化PV-6000二步法,分别检测15例正常卵巢组织、15例良性卵巢肿瘤组织和46例上皮性卵巢癌组织中RRM1和RRM2蛋白的表达,并分析RRM1和RRM2表达之间的关系。结果上皮性卵巢癌组织RRM1蛋白表达阳性率为58.70%,高于正常卵巢组织（0）和良性卵巢肿瘤组织（26.67%）,差异均有显著意义（2χ=15.80、4.64,P〈0.05）。上皮性卵巢癌组织RRM2蛋白表达阳性率为67.39%,高于正常卵巢组织（0）和良性卵巢肿瘤组织（20.00%）,差异均有显著性（χ2=15.80、10.30,P〈0.05）。RRM1蛋白在上皮性卵巢癌低分化组表达阳性率（66.67%）高于高中分化组（30.00%）,RRM2蛋白在FIGOⅢ~Ⅳ期上皮性卵巢癌表达阳性率（77.42%）高于Ⅰ~Ⅱ期（46.67%）,差异均有显著性（χ2=4.340、4.350,P〈0.05）。上皮性卵巢癌组织RRM1和RRM2表达无相关性（r=0.264,P〉0.05）。结论 RRM1和RRM2在上皮性卵巢癌组织表达上调,有望成为新的卵巢肿瘤分子标记物,两者在上皮性卵巢癌的发生发展过程中可能起到不同的作用。

RRM1单核苷酸多态性与维吾尔族和汉族非小细胞肺癌患者吉西他滨敏感性的相关性研究

目的探讨核苷酸还原酶M1亚基37位点的单核苷酸多态性(SNPs)与维吾尔族和汉族非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用吉西他滨敏感性的相关性。方法收集维吾尔族和汉族NSCLC患者99例,提取外周血DNA,通过直接测序法测定RRM1 37位点基因型。χ~2检验分析维吾尔族和汉族NSCLC患者RRM1 37位点基因型构成的差异性及RRM1 37位点基因型与对吉西他滨敏感性的差异性。结果维吾尔族和汉族NSCLC患者在RRM1 37位点基因型构成上无显著差异(χ~2=0.951,P=0.622)。在维吾尔族NSCLC患者中,RRM1 37CC基因型对吉西他滨较敏感,OR值为2.167(95%CI=1.204~3.898,P=0.036);在汉族NSCLC患者中,RRM1 37AC基因型对吉西他滨较敏感,OR值为0.116(95%CI=0.013~1.060,P=0.032)。维吾尔族和汉族NSCLC患者的性别、年龄、吸烟与否、TNM分期、病理类型及ECOG评分与吉西他滨敏感性之间均无相关性(P>0.05)。结论在维吾尔族和汉族NSCLC患者中RRM1 37位点基因型构成相似,其中维吾尔族CC基因型及汉族AC基因型使用吉西他滨敏感性较高,可指导临床用药。