小核酸类药物的修饰和靶向递送研究进展

小核酸类药物是在基因水平上发挥作用的小RNA分子,包括小干扰RNA、反义寡核苷酸、核酸适配体、微RNA等。小核酸类药物研发中面临易被核酸酶降解、半衰期短、易被血液循环中的免疫细胞识别、跨膜转运困难等难题。利用化学修饰和末端修饰可提高小核酸的抗酶解能力和稳定性,延长半衰期,降低免疫原性,提高靶向性。利用核酸类药物载体可协助核酸类药物到达病灶,增加靶向性,并实现溶酶体逃逸,提高药效。常用的载体包括病毒载体、脂质体、无机纳米粒子、聚合物纳米粒子和外泌体等。本文综述小核酸药物的修饰和递送技术研究进展,探讨提高小核酸类药物药效和靶向性的策略,以期为小核酸类药物的临床应用转化提供参考。

核酸类药物的修饰和递送研究进展

核酸类药物是在基因水平上发挥作用的RNA或DNA。目前应用较多的有核酸适配体、反义寡核苷酸、信使RNA、微RNA、小干扰RNA、小激活RNA等。核酸类药物临床应用面临稳定性差、靶向性弱、难以跨越体内屏障等难题。通过核酸化学结构修饰可以提高部分核酸药物在体内的稳定性、靶向性,提高递送效率,同时降低药物的免疫原性;应用核酸类药物载体可以帮助药物到达病灶,有助于核酸类药物实现更高效的内体逃逸,促进药物在体内发挥作用。目前应用较多的递送载体有病毒载体、脂质纳米粒、聚合物纳米载体、无机纳米载体、蛋白载体、外泌体等。目前,单独的修饰或递送载体尚不足以克服众多障碍,将核酸化学结构修饰与药物递送系统相结合有望实现更好的治疗效果,但后者技术难度和临床转化成本也随之增加。针对更加简单实用、低毒高效、精准递送核酸药物载体和核酸化学结构修饰的研发将成为核酸药物研发的热点方向。本文综述了核酸类药物的修饰和递送研究进展,讨论了提高核酸类药物递送效率的对策,以期为核酸类药物的转化应用提供参考。

智能响应型纳米载体用于核酸类药物递送的研究进展

核酸类药物可以直接对特定蛋白表达相关基因进行调控,同时因其序列设计简单、合成修饰方便、作用机制明确,已受到越来越多的关注,且有望成为肿瘤治疗等领域最有前景的药物之一。然而,核酸类药物必须依赖有效载体才能克服自身局限性以及各种跨膜障碍进而发挥疗效。目前,非病毒核酸类递送载体多存在转染效率较低的缺点,为此,研究者们设计了一系列针对体内病理环境和体外物理刺激的智能响应型纳米载体,该类载体可通过响应体内pH、氧化还原条件等特定变化或者温度、光照、超声波、磁场等外部刺激,来实现核酸类药物的精准调控释放,并提高其在靶细胞内的转染效率,降低其对正常组织和细胞的毒副作用。本文综述了当前智能响应型纳米载体在核酸类药物递送领域的研究进展,对智能响应型核酸类药物载体的功能设计及作用特点进行了介绍,以期为核酸类药物及其递送系统的研究提供参考。

基于液相色谱分离技术的核酸类药物生物分析方法研究进展

核酸类药物的生物分析方法主要有基于配体结合分析、基于聚合酶链反应和基于液相色谱分离技术3大类,前两者灵敏度虽高,但选择性较差,很难区分寡核苷酸本身及其较短的代谢产物。基于液相色谱分离技术生物分析方法的灵敏度虽略有逊色,但由于其具有高选择性,能够区分寡核苷酸本身及其代谢产物,故在核酸类药物的临床前和临床研究中展现出了广阔的应用前景。本文综述了该类方法中的高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)法、高效液相色谱-荧光(HPLC-FL)法、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法、液相色谱-高分辨质谱法、微流液相色谱-串联质谱(microflow LC-MS/MS)法、杂交液相色谱-串联质谱法的特点及其在核酸类药物分析中的应用情况,发现除HPLC-UV法的检测灵敏度较低以外,其余方法均具有较高的灵敏度,但尚存在一些不足,如HPLC-FL法需要设计合适的探针、LC-MS/MS法需要标准物质、microflow LC-MS/MS法成本较高等。另外,一些相关策略及技术(如非特异性吸附解决策略、样品前处理技术等)的发展,在提高方法灵敏度的同时,也进一步加速了基于液相色谱分离技术的核酸类药物生物分析方法的发展。

臭氧/陶瓷膜/除臭处理核酸药物废水应用

针对核酸类药物生产废水中高浓水废水生物毒性强的特点,首先采用臭氧氧化大幅度消减毒性后和低浓度废水混合,采用水解+A/O+浸没式MBR组合处理工艺进行处理。水解过程中加入零价铁来提高水解效率;浸没式MBR采用多巴胺修饰的纳米平板陶瓷膜,具有亲水性强,膜通量大,化学清洗频率低等优点。整个污水站除臭系统采用碱喷淋+生物除臭+活性炭吸附的组合工艺。长期工程调试运行效果表明,出水水质优于《废水综合排放标准》(DB 12/356-2018)(天津市地方标准)表2中的间接排放标准,即COD≤500 mg/L,BOD5≤300 mg/L,氨氮≤45 mg/L,总氮≤70 mg/L,SS≤400 mg/L。经过核算,水处理运行费用为9.8元/m^(3)。

已上市核酸类药物的制剂学研究进展

近年来,随着对疾病基因相关机制的不断深入研究,包括质粒DNA、反义寡核苷酸、小干扰RNA、微小RNA及其他基因疗法在内的核酸类药物,引发了全球的广泛关注,其中一些核酸类药物已获得批准上市,用于临床治疗。然而,核酸在体液和细胞内运输所面临的一系列障碍,如容易在血液中快速降解、肝肾清除速度快、细胞摄取效率低以及难以从内吞体逃逸等问题,极大阻碍了核酸类药物的临床应用。病毒和非病毒基因传递系统能将基因传递至胞浆或细胞核,并显示出良好的疗效,已成为核酸类药物体内递送的主要技术手段。本文主要介绍核酸类药物在机体内传递的各种挑战,总结近年来已获批上市的核酸类药物的发展,同时重点从制剂学角度探讨这些已上市的核酸类药物所采用的基因传递系统特点。

专家提出加快我国核酸产业发展

专家提出加快我国核酸产业发展在１月１０日召开的中国核酸产业发展研讨会上，专家们提出，要加快将高新技术成果转化为生产力，加速我国核酸生物技术工程项目的开发，建立核酸产业基地，扭转我国核酸原料依赖进口的状况。据介绍，核酸在国民经济中有着重要的用途，它涉及...

核酸产业亟待发展

据介绍,核酸在国民经济中有着重要的用途。它涉及食品、医疗、农牧业和生化试剂等领域。如核酸一些衍生物的鲜味要超过普通味精谷氨酸钠的数十位甚至上百倍;某些核酸类物质作为营养保健食品的添加剂,对促进儿童的生长发育。

两种非病毒载体介导microRNA转染的对比

microRNA作为核酸类药物，在细胞和生物体内存在稳定忡差，半哀期短，转染效率低，靶阳性差[1]，故转染过程需要高效、高安全性的载体。Lipofectamine是常用的转染脂质休，可与DNA形成复合物，有较强的转染能力。聚乙烯、舷胺（p0Iyethyleneimine，PE!）属掰I离子聚合物，在休内外均有较高的转染效率，不良反应较低心[1]。选择适合的小分子RNA基因载体对其后续研究至关重要。

核酸药物的研发现状与应用前景展望

1核酸药物的研发进展及其应用前景核酸药物是属于生物药品中的一类,是在疾病治疗过程中继化疗、放疗、手术治疗之后的一类全新的生物治疗方法,生物治疗包扩疫苗和血液制品、抗体药物、干细胞和免疫细胞治疗、基因治疗和核酸类药物治疗等。

书讯

由张天民、林元藻、王凤山和王转花等编审的《生化制药学》一书已由人民卫生出版社出版。该书共分十章。首先介绍了生化制药学的研究内容、生化药物的概念、生化制药的基本技术,然后比较系统地分章论述了氨基酸类药物、多肽与蛋白质类药物、核酸类药物、酶类药物、多糖类药物、脂质类药物、动物器官或组织提取制剂的化学组成与性质、生产工艺、检验方法、

神奇的“xy-904381肌苷工程菌”

新乡市制药厂和河南省生物工程中心、河师大生物系的科技人员携手攻关,自1989年起对该厂原肌苷菌株进行了诱变选育工作,经过上百次菌株诱变、筛选、复壮,终于得到一株高产苷菌株:xy-904381菌株。为把这一高科技成果转化为生产力,经省科委推荐,国家科委将xy-904381肌苷工程菌的应用项目列为1991年度国家级火炬计划。

浅谈在养牛生产中生物兽药的科学应用

1生物兽药的定义生物兽药是指包括生物制品在内的生物体初级和次级代谢产物或者生物体的组织、细胞、细胞分泌物、体液等,通过现代的生物技术原理和方法所制造出来的一类可以对动物疾病进行预防、诊断、治疗的药物制品。采用基因工程技术或者其他生物新技术所研发出的蛋白质和核酸类药物都被统称为生物技术药物。

勘察未来市场

国家科委制定的“九五”全国技术市场发展计划即“三一二八”工程即将出台。该计划确定了我国技术市场到二千年的发展框架和“三一二八”工程的目标及措施。到二千年,我国技术市场的主要任务是:加速技术成果商品化,产业化,国际化。到本世纪末,国内技术合同成交额达到800亿元,技术年出口额达80亿美元;全社会开发的新产品60％要通过技术市场实现;构筑充满生机和活力的多种所有制,多层次,多形式,功能齐全。

关注生物制药企业的生物安全问题

生物技术药物是指应用基因工程,蛋白质工程,抗体工程及细胞工程技术制造用于治疗、预防和诊断的药物,它主要包括治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细胞因子、疫苗、可溶性受体以及核酸类药物等。生物技术与信息技术、新材料技术和新能源技术一起并列为21世纪影响国计民生的四大科学技术支柱产业。

核酸适配体修饰与包载及其在疾病靶向性治疗和检测中的应用

核酸适配体是一类能形成独特三维结构、长度较短的寡聚(脱氧)核苷酸,能与多种靶标分子特异性结合,具有与抗体类似的作用,在疾病的治疗、诊断等方面具有巨大潜力,但同时核酸适配体与其他寡聚核苷酸一样存在血清稳定性差、入胞困难、经肾脏较快排泄等缺陷。以提高稳定性、延长组织驻留时间、提高与靶标亲和力等为目的,大量的研究采取末端共价缀合、糖环修饰、骨架修饰的策略对核酸适配体进行修饰,改善了核酸适配体的药动学性质。本文综述了核酸适配体修饰的新进展,及已获得的修饰物理化性质,特别是已上市及处于临床试验阶段的候选物情况,介绍了其在靶向治疗、生物检测等方面的应用及其新型包载跨膜转运研究方面的进展。

自组装多肽用于药物递送的研究进展

近年来,自组装多肽(SAP)因具有良好的生物相容性、灵敏的响应性及特定的生物功能而备受关注。SAP在特定情况下能形成规则有序的纳米结构,表现出不同于单分子的优势和特性,已广泛应用于细胞培养、组织工程和药物递送等领域。该文主要对多肽自组装形成的纳米类型及其在药物递送方面的应用进行综述,包括化学小分子及核酸、多肽、蛋白质等生物大分子,总结了SAP作为药物递送载体所面临的挑战,并展望其发展前景。

子痫前期治疗药物的研究进展

子痫前期(preeclampsia,PE)是妊娠期特有的综合征,其风险因素和病理机制复杂,在全体妊娠妇女中的发病率约为3%~5%[1]。PE的主要临床特征是妊娠20周以后出现新发高血压,并可能伴有蛋白尿,且呈现多系统、持续性进展,是母胎死亡的主要原因[1],严重危害母婴健康。

替比夫定阻断高病毒载量乙型肝炎孕妇母婴传播的效果

目的探究替比夫定阻断乙型肝炎病毒(HBV)高载量孕妇母婴传播的效果以及对孕妇谷丙转氨酶(ALT)、肌酐水平的影响。方法选取2017年1月-2019年8月在常州市武进人民医院就诊的慢性乙型肝炎孕妇124例,按照随机数表法将所有孕妇分为研究组(n=62)和对照组(n=62),研究组孕妇服用替比夫定,两组孕妇入组时、孕32周以及分娩时分别检测ALT、肌酐和凝血酶原时间(PT),孕妇分娩后分别对孕妇不良反应的发生情况进行统计比较,对新生儿实施常规的预防乙型肝炎传播处理,对两组新生儿出生7个月及一年后HBV感染情况、身高、体质量进行比较。结果两组孕妇平均年龄、平均孕期、入组时肌酐含量、ALT水平以及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平比较差异均无统计学意义;研究组孕妇孕32周及分娩前血ALT(48.82±18.79;19.21±21.99)U/L水平均低于对照组(P<0.05),研究组孕妇孕32周PT(12.57±0.63)s水平低于对照组(P<0.05);研究组孕妇分娩前血ALT、PT均低于孕32周水平(P<0.05),与孕32周比较,对照组孕妇分娩前ALT和PT水平下降幅度均低于研究组(P<0.05),而血肌酐水平与研究组比较差异无统计学意义;研究组孕妇不良反应发生率为4.84%低于对照组的14.52%(P<0.05);出生7个月以及出生一年后,两组新生儿身高、体质量比较差异无统计学意义,而研究组HBsAg阳性率(6.45%,1.61%)低于对照组(P<0.05)。结论NAs药物阻断高载量HBV母婴的垂直传播效果显著,且能够改善孕妇体内的ALT水平,安全性高,预后好。