格列美脲中间体BHXA中杂质的研究

目的:对格列美脲中间体4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺(BHXA)在相对保留时间(RRT)1.08和1.46处的2个较大杂质进行分离、鉴别。方法:采用高效制备型高效液相色谱(Prep-HPLC)对BHXA的杂质进行分离,通过核磁(^(1)H-NMR、^(13)C-NMR)和质谱(MS)进行结构分析和鉴定,并进一步使用3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺对照品进行了定性。结果:这2个杂质为BHXA合成过程中的异构副产物,其化学名为3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺(杂质Ⅰ)和2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺(杂质Ⅱ)。结论:这2个杂质与BHXA结构极其相似,根据其反应机理,它们可以和BHXA一起参与下一步反应,得到格列美脲欧洲药典(EP)中的杂质D和杂质I,对格列美脲的药效和安全性会产生一定的影响。通过本研究,可以在BHXA合成过程中优化合成条件,减少这2个杂质的生成,达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的,以提高用药的安全性和有效性。