抗血管生成药物联合免疫检查点阻滞剂在晚期肝细胞癌中的研究

2017年以前,索拉非尼一直是晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者唯一的全身治疗药物。然而,在过去的几年里,其他血管生成抑制剂和免疫检查点阻滞剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)陆续问世并得到了临床应用,这些抑制剂已广泛用于晚期HCC的治疗中。基于抗血管生成药物与免疫治疗之间的潜在相互作用,人们推测二者之间的协同增敏作用,一方面,抗血管生成治疗可以提高机体的免疫功能;另一方面,ICIs可以促进肿瘤血管正常化。目前有几个临床试验验证了这一协同作用,贝伐珠单抗联合阿特珠单抗和仑伐替尼联合帕博利珠单抗的试验得到了令人鼓舞的结果,目前研究的热点是探讨更多系统的联合治疗方案。本文探讨协同作用的基本原理和初步证据,对ICIs联合抗血管生成治疗在晚期HCC中的研究作一概述。

放疗协同免疫检查点阻滞剂治疗肿瘤的机制

随着对肿瘤免疫机制的深入研究，学者们注意到了放疗激活机体产生全身免疫效应的现象，改变了放疗是“免疫抑制性”的片面认识。然而，放疗虽能增强机体的抗肿瘤免疫，在临床上，接受放疗的患者仍避免不了复发、转移。研究表明，这与肿瘤微环境诱导的免疫检查点通路异常激活密切相关。因此，将放疗与免疫检查点阻滞剂联合应用，改善肿瘤微环境，能提高肿瘤治疗效果。

新型免疫检查点在肿瘤治疗中的研究进展

免疫治疗在肿瘤治疗中显示出强大的生命力,其中免疫检查点的研究引起广泛关注。程序性死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)已在肿瘤治疗中取得较好的成果。此外,一些新型检查点,如腺苷酸A2A受体(A2AR),B7同源物3(B7-H3),吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),淋巴细胞激活基因3(LAG-3),T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白3(TIM-3)/CD366和T细胞活化的Ig可变区结构域抑制物(VISTA)等正处于研究中。其中,LAG-3、TIM-3和VISTA这三个检查点的抗瘤研究较多,阻断它们也可以取得抑制肿瘤细胞增殖、增强免疫细胞活化和提高生存率等效果。另外,这三个检查点阻滞剂可以和PD-1阻滞剂等联合使用,并且已经在临床试验中取得较好疗效。我们主要总结了各新型免疫检查点的研究进展及其在肿瘤治疗中的优缺点。

PD-1/PD-L1信号通路阻滞剂在晚期非小细胞肺癌的临床应用

免疫逃逸是癌症形成的重要机制。PD-1／PD—L1免疫检查点分子信号通路参与了肿瘤免疫逃逸，PD-1／PD—L1信号通路阻滞剂通过阻断该通路发挥抗肿瘤作用。PD-1／PD—L1信号通路阻滞剂包括Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab等，已有国际多中心的临床试验将其应用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践，纳入的患者约一半年龄超过60岁，并显示了良好的耐受性和长期生存获益，然而发现只有不到20％的患者能从中获益，因此需要更精准靶向的选择病人提高有效率，且联合其他药物达到最大临床获益。本文将就PD-1／PD—L1单抗在NSCLC的作用机制、临床应用、如何选择病人进行综述。

PD-1/PD-L1受体抑制剂与肾癌免疫治疗的研究进展

肾癌对放化疗均不敏感,现有治疗手段难以取得理想效果,亟需探究新的治疗方法。程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)是一对免疫共刺激因子,PD-1、PD-L1高表达与肿瘤免疫治疗及预后密切相关。PD-1及PD-L1阻滞剂在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中已取得显著成效,在其他恶性肿瘤中的疗效亦在不断研究中。相关临床研究显示抗PD-1/PD-L1治疗在肾癌中显现一定疗效。PD-1/PD-L1阻滞剂有望成为肾癌治疗的新希望。本文旨在回顾及总结近年来PD-1及PD-L1阻滞剂在肾癌中的应用及研究进展,并探讨其可能的分子机制。

PD-1/PD-L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用

恶性肿瘤是目前一组严重威胁人类健康和生命的疾病,其发病率和死亡率有不断上升的趋势。免疫治疗是除手术、化疗、放疗之外一项重要的抗肿瘤治疗方式,它可通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。程序性死亡分子1(PD-1)和程序性死亡分子1配体(PD-L1)这两个免疫检查分子,通过抑制T细胞免疫与肿瘤的发生、发展密切相关,目前在部分恶性肿瘤即黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌、膀胱癌治疗中有重要临床意义。PD-1/PD-L1信号通路的激活可降低T细胞的免疫功能从而使肿瘤发生免疫逃逸,而阻断此通路则可以增强机体内源性的抗肿瘤免疫效应。目前临床试验显示免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中有较好的疗效性及安全性。本综述旨在回顾及总结近年来PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在部分恶性肿瘤治疗中的研究进展。

PD-1/PD-L1在治疗三阴性乳腺癌中的研究进展

越来越多的研究表明机体的免疫系统在乳腺癌的治疗和预后中起重要作用,其中免疫检查点阻滞剂是免疫疗法中快速发展的领域。迄今为止乳腺癌的研究中备受关注的是三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗,这是一种基因组不稳定的乳腺癌亚型,被认为是最具有免疫原性的乳腺癌,其患者只有有限的治疗选择,并且预后较差。程序性死亡配体1(PD-L1)在三阴性乳腺癌中的表达水平高于其他亚型,协助肿瘤实现免疫逃逸,所以相应的阻滞剂更能在该亚型中发挥抗肿瘤的作用。文章从单一疗法和组合疗法两个方面阐述了程序性死亡因子1(PD-1)及其配体的免疫检查点阻滞剂在三阴性乳腺癌中的研究进展。

肿瘤浸润淋巴细胞与肺癌免疫靶向治疗

肺癌是全世界范围内肿瘤相关死亡的首要原因[1-2],其具有恶性程度高、早期发现率低、死亡率高的特点。约80%~85%新确诊肺癌病例为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）（其中包括腺癌、鳞癌及大细胞肺癌）,并且多数患者在确诊时已处于不可切除或不可治愈的阶段[3]。