棘白菌素类抗真菌药物耐药机制研究

棘白菌素类新型抗真菌药物为β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂,在临床广泛应用。与唑类药物不同,霉菌和酵母菌对棘白菌素类药物的耐药涉及Fks1介导的耐药机制,本文简要综述棘白菌素类药物的真菌耐药机制研究进展。

棘白菌素类抗真菌药物的结构与微生物合成

棘白菌素类抗真菌药物为一种新型脂肽类化合物,通过非竞争性抑制真菌细胞壁中的β-1,3-葡聚糖合酶活性进而抑制真菌细胞壁的合成。已有caspofungin、micafungin和anidulafungin三种药品成功上市。由于来源微生物的多样性,该类化合物的氨基酸组成、脂肪酸链以及侧链修饰均存在差异。本文从化学结构与生物合成的角度出发,总结了该类化合物的研究进展,主要包括棘白菌素类药物的化学多样性、产生菌的生物特性以及它们在发酵生产中所面临的工程问题等。

棘白菌素类抗真菌药物的耐药机制分析

目的分析棘白菌素类抗真菌药物的抗性机制及其相关临床因素,以提高其临床疗效。方法查阅大量有关棘白菌素类耐药的文献,归纳总结其耐药机制。结果与结论棘白菌素类药物对真菌的耐药机制涉及多方面,包括Fks1的突变、高剂量水平下突破生长、细胞应激反应和内源性耐药机制等。

犹他游动放线菌SW1311中阿库来菌素A酰基酶在棘白菌素类抗真菌药物合成中的应用(英文).

棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净和阿尼芬净的合成工艺中包括一个关键步骤:水解除去FR901379分子和棘白菌素B(echinocandin B,ECB)分子的脂肪酸侧链,形成环状的6元多肽核心。FR901379和ECB的水解可以分别被FR901379酰基酶和阿库来菌素A酰基酶(aculeacin A acylase,AAC)催化,因此,FR901379酰基酶和AAC的发掘、表征和生产在米卡芬净和阿尼芬净的工业生产上具有重要的应用价值。本研究首先筛选到了犹他游动放线菌SW1311,发现该菌株发酵液具有酰基酶活性,并摸索了不同发酵条件对酰基酶活性的影响。然后将犹他游动放线菌SW1311中的AAC基因克隆到改造过的质粒载体p IJ8660中,并将该质粒转化到天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)A3(2)中对AAC基因进行高表达,得到重组菌株sSCO-AAC。最后将sSCO-AAC生产的AAC活性和所需培养时间与犹他游动放线菌SW1311进行比较,表征了sSCO-AAC的发酵液水解FR901379的反应。结果表明,犹他游动放线菌SW1311中的酰基酶具有水解FR901379和青霉素V的酰基活性。用重组菌株sSCO-AAC生产的AAC活性比犹他游动放线菌SW1311的高4.6倍,且该重组菌株所需的培养时间比犹他游动放线菌SW1311缩短了30%。该结果不仅将ACC的应用范围从阿尼芬净合成拓宽到了米卡芬净合成,而且还揭示出天蓝色链霉菌A3(2)可以作为一个良好的AAC表达菌株。本研究对阿尼芬净和米卡芬净的工业化生产具有潜在的应用价值。

棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净的临床应用研究

目的对抗真菌药物棘白菌素类卡泊芬净在临床上的应用进行研究和探讨。方法通过研究棘白菌素类卡泊芬净的抗真菌机制、抗菌作用和临床应用,对棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净的作用机制及临床应用进行综合评价。结果棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净,其作用机制为对真菌细胞壁上的β-(1,3)-D-葡聚糖合成进行非竞争性抑制,将真菌细胞壁的正常结构破坏,能有效的对抗真菌活性。结论在治疗真菌引起的疾病时,棘白菌素类卡泊芬净可作为治疗的首选药物,在治疗侵袭性曲霉菌感染的患者在无法耐受其他类药物以及其他类抗菌药物治疗无效时,可选用此药。

棘白菌素类抗真菌新药瑞扎芬净研究进展

真菌感染给全球公共卫生事业带来了巨大负担,尤其是随着侵袭性操作和免疫功能受损患者的增多,侵袭性真菌感染的患病率和死亡率近年来呈现持续上升趋势,严重威胁患者健康[1]。据全球真菌感染行动基金组织估计,全球每年有超过3亿各年龄段的人患有严重真菌感染,且这些人中估计有150多万人因其死亡[2-3],约90%的死亡是由4个属的真菌引起:隐球菌属、念珠菌属、曲霉属和肺孢子菌[4],但是,病情严重需要重症监护的患者以及接受免疫抑制的患者增多也使得罕见霉菌、酵母的感染呈现上升趋势[5-6]。

棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学/药效动力学与优化治疗

真菌是一种条件性致病菌,是免疫抑制患者致死的主要原因.治疗真菌感染的药物有吡咯类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类及丙烯类等.新型抗真菌药物棘白菌素类（echinocandins）包括卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）和阿尼芬净（anidulafungin）,具有独特的干扰真菌细胞壁的作用,成为传统真菌治疗的替代药物,临床应用前景较好.如何优化治疗是棘白菌素类应用中非常重要的问题,现将棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的研究进展及优化治疗介绍如下.

棘白菌素类抗真菌药米卡芬净的药理与临床评价

米卡芬净(FK463)是第2个棘白菌素类抗真菌药物,在体内、外对曲霉菌、念珠菌均有抗菌活性。现对其药理作用、药动学、临床评价以及不良反应等做一综述。

基于美国FDA不良事件报告系统数据库的棘白菌素类抗真菌药物风险信号挖掘

目的挖掘棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净不良事件(AE)风险信号,为临床安全使用该类药物提供参考。方法检索美国FDA不良事件报告系统数据库2004年1月1日至2021年6月30日收到的卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净AE报告,采用国际医学用语词典25.0版的系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对AE进行分类和标准化。采用报告比值比(ROR)法挖掘上述3种药物的风险信号。将AE报告数≥3、ROR值95%置信区间(CI)下限>1的PT定义为阳性信号。结果共收集到卡泊芬净AE报告1348例,涉及73个PT和13个SOC;信号强度居前5位的PT依次为获得性肝内导管扩张、肌红蛋白尿症、视网膜炎、肾脓肿和血流灌注不足,均为说明书未记载的新的不良反应。米卡芬净AE报告837例,涉及39个PT和11个SOC;信号强度居前5位的PT依次为肝母细胞瘤、类白血病反应、血肌酸激酶升高、酸中毒和皮肤坏死,均为说明书未记载的新的不良反应。阿尼芬净AE报告202例,涉及22个PT和12个SOC;信号强度居前5位的PT依次为直肠梗阻、静脉闭塞性肝病、无尿症、室上性心动过速和急性呼吸窘迫综合征。除急性呼吸窘迫综合征外,其他均为说明书未记载的新的不良反应。结论本研究挖掘出的3种棘白菌素类抗真菌药物的AE多为说明书中未记载的不良反应,主要涉及肝胆系统、血液及淋巴系统和肾脏泌尿系统疾病等,临床应用上述药物时需予警惕。

抗真菌药物棘白菌素应用过程中“矛盾现象”的特点、发生机制研究进展

棘白菌素是常用的念珠菌抗真菌药物,卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净是临床常用的三种棘白菌素。念珠菌属和曲霉菌属均可在体外对棘白霉素类抗真菌药物产生"矛盾现象"。不同棘白菌素类抗真菌药物导致真菌发生"矛盾现象"的几率不同,最常引起念珠菌发生"矛盾现象"的是卡泊芬净。药物导致"矛盾现象"的概率随念珠菌菌属不同而不同。"矛盾现象"的发生可能与inp51及irs4基因过表达、细胞壁几丁质合成、葡萄糖聚合酶有关磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸-5磷酸以及热休克蛋白等因素有关。

棘白菌素类抗真菌药不良反应文献分析

目的 了解棘白菌素抗真菌药致药品不良反应类型及特点,为临床合理使用棘白菌素类抗真菌药提供参考和依据。方法 通过文献检索,收集《中国期刊全文数据库》、Pubmed等中英文数据库2000年-2022年6月棘白菌素类抗真菌致不良反应相关文献,剔除不符合要求的文献,进行归类整理与分析。结果 共检索到文献114篇,报道卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净所致药物不良反应共2 870例。其中,报道卡泊芬净所致药物不良反应1 407例;米卡芬净所致药物不良反应734例;阿尼芬净所致药物不良反应729例。以引起消化系统、全身性反应、皮肤及附件不良反应多见。结论 临床注意合理选用棘白菌素抗真菌药,应尽可能避免或减少药物不良反应的发生,从而保障患者用药安全有效。

棘白霉素类药物:一类新型的抗真菌药物

新型的抗真菌药物———棘白霉素类药物抑制真菌细胞壁的 β -D -葡聚糖的合成 ,目前开发的有以下三种 :卡泊芬净、micafungin和阿尼芬净。他们的抑菌谱包括念珠菌属、曲霉菌属和卡氏肺孢子虫 ,但对新型隐球菌无效。他们毒性低 ,起效快 ,一天服药 1次。本文主要介绍第一个获得许可的治疗侵入唑曲霉病的棘白霉素类药物卡泊芬净药代动力学、药物的交叉反应和一些临床研究情况。

棘白霉素类抗真菌药的研究进展

棘白霉素类抗真菌药是一类新型抗真菌药,作用于真菌细胞壁,对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效,而且安全性较高。目前开发的品种有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,均已通过FDA认证上市。现从作用机制、抗菌活性、药动学、临床评价、药物相互作用和不良反应等几方面对其做一综述。

棘白菌素类卡泊芬净临床应用研究进展

棘白菌素类卡泊芬净是首个应用与临床的棘白菌素类抗菌药,通过非竞争性抑制真菌细胞壁上-β(1,3)-D-葡聚糖合成,破坏真菌细胞壁结构,对念珠菌属和曲霉菌属具有良好抗真菌活性。综述棘白菌素类卡泊芬净抗真菌作用机制及临床应用。

抗真菌药物的研究进展

近20多年来，随着大量广谱抗生索的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高，念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示，1994～1995年真菌发生率为8．1％；2000年为6．7％。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉紊B的曲霉存在。因此需夏新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有：多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉索B脂质体剂型AmBisome、两性霉素B脂质体复合物Abelect、两性霉素B胶样分散体Amphotec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应，但总的是新药的开发和临床应用，将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施，真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。

抗真菌药物研究进展和研发新方向

根据抗真菌药物化学结构的不同,介绍了氮唑类、多烯类、棘白菌素类抗真菌药物的作用机制、应用现状及研究进展,提出在开发全新抗真菌药的同时,考虑对现有抗真菌药物进行以降低毒性、提高药效为目的的剂型改造和结构修饰,更大限度地利用现有抗生素资源,为治疗真菌感染提供更多可以选择的药物和剂型。

真菌耐药性研究现状及新型抗真菌药物研究进展

抗真菌耐药性给临床治疗侵袭性真菌感染造成极大的困难,现有抗真菌药物由于存在药物-药物间的相互作用以及严重的毒副作用而受到极大的限制。非白色念珠菌属对氟康唑耐药问题受到人们的广泛关注,光滑念珠菌对唑类的耐药率逐年上升,烟曲霉对唑类耐药性主要是由于唑类药物在临床上或环境中的广泛暴露导致烟曲霉对其敏感性降低,这些耐药性病原微生物都是导致侵袭性真菌感染的主要病原菌。另外,曲霉属及其它霉菌对临床上大部分抗真菌药物表现出降低的敏感性和广泛的耐受性。近年来由于广谱抗生素及免疫抑制剂的过度使用,深部真菌感染的发生率呈现逐年上升趋势,而现有抗真菌药物对全身性真菌病或血液感染型真菌病的治疗效果却无法令人满意,病人一旦患上全身性真菌病,其病死率较高。如何有效治疗深部真菌感染已成为临床迫切需要解决的问题。目前,大量新药处于临床前期研究阶段,这些新型化合物的靶标除了已知的麦角甾醇和β-葡聚糖合成酶,还有一些新的作用机制能够克服现有药物的耐药性和毒性。本文综述了现有真菌药物的耐药性以及正在研发过程中的新型抗真菌药物。

抗真菌药物的研究进展

在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[1]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[2]。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类、三唑类、嘧啶类、棘白菌素类、复方磺胺甲口恶唑等。