模块药理学研究进展与分析平台构建

模块药理学通过对多维度、多靶点生物网络的系统解构阐释疾病复杂机制和药物多靶点相互作用关系,在疾病发生发展机制、病证生物学基础、中药多靶点药理机制解析、方剂组方配伍规律研究、中药复方新药发现等领域取得了应用进展。多组学数据和生物网络的复杂性特点为网络的模块化解构和应用带来障碍,该文研究构建了“模块药理计算平台”在线分析系统,针对定量表达谱数据和蛋白-蛋白相互作用(PPI)数据实现网络构建与模块划分、模块判别分析、主要模块分析、模块内关系分析、模块间关系分析、网络拓扑和可视化等功能,为基于模块药理学的复杂疾病和多靶点药物机制研究提供有力工具。平台将在疾病模块识别与关联机制、中医药科学原理解读、中药及方剂复杂作用机制解析、多靶点药物发现等领域具有广阔的应用空间。

借道区块链发展模块药理学揭示方证关联机制

随着互联网时代高速发展到现在,已形成分布式、去中心、自组织的区块链技术。区块链技术在发展成为比特币的基础架构后不久,其概念被认为具有更广泛的价值,其中许多已经进入医疗保健和制药、生物技术领域。本文就区块链技术、模块药理学与方证研究趋势以及研究者所需具备的品行等进行阐述,提出借道区块链发展模块药理学,用以阐明证候和复方间关联性的假说。

基于lncRNA相关ceRNA网络预测冠心病血瘀证分子调控轴

目的通过长链非编码RNA(lncRNA)相关竞争性内源RNA(ceRNA)网络构建及分析,探讨冠心病血瘀证发生发展机制。方法通过HMDD、DisGeNET、OMIM、GeneCards、TTD、lncRNADisease数据库查找冠心病血瘀证相关基因,并通过starBase平台构建lncRNA相关ceRNA网络,采用MCODE、MCL、GLay方法识别功能模块,基于最小结构熵确定最优模块识别方法,筛选包含lncRNA、miRNA、mRNA的模块,通过文献预测模块中潜在的调控轴。结果ceRNA网络共有283个节点,由72个miRNA、182个mRNA、29个lncRNA和4990个调控关系组成,共划分为11个功能模块,发现UCA1-miR-1-G6PD调控轴,其中miR-1抑制G6PD表达导致冠状动脉疾病的发生,而UCA1能够解除miR-1的抑制从而恢复G6PD正常表达。结论UCA1-miR-1-G6PD分子调控轴与冠心病血瘀证相关;可通过ceRNA网络的模块化分析开展病证相关研究。

网络象数思维解构方证关系的思考--源自中国原创思维的科技创新浅思

证候的发生发展,其实质是特定生物分子网络间错综复杂的互动关系。在研究方证关系时,不能仅局限于单一分子因素,而应全面审视复杂生物系统中各层级分子网络靶标间的相互关系。为了从微观至宏观的层次深入解析方证之间的整体关联,本文在中国传统象数思维的指导下,立足于前期提出的定性网络象思维观点,创造性地利用运数思维逻辑与定量模块药理学分析技术,将复杂生物系统宏观层面上的象与微观分子网络层面的象关联研究,建立原创的中医网络象数思维方法体系,系统地揭示方剂与人体相互作用的规律和机制。本文提出的网络象数思维,具有多种核心特性:它体现了象数相倚的辩证统一性,展现了网络系统的多维层次性与序列性、自组织性与整体涌现性的特质,又揭示了网络复杂系统生生之易的功能动态性、和合共生的自我调节性等基本特征。此外,本文进一步探讨了网络象数思维指导模块药理学开展方证研究的实用性与优越性,这一思维方法学框架为模块药理学的发展提供了新的视角,有利于彰显原创思维在中医药现代研究中的引领作用,迈向更为统一的新医药学体系。

丹红注射液治疗冠心病心绞痛基因网络的模块划分与生物学机制分析

目的:运用模块药理学分析框架,从功能模块水平探索丹红注射液治疗冠心病心绞痛的药理作用机制。方法:融合中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)中药物成分对应的靶点和疾病靶点数据库(DisGeNET,OMIM和CTD)的心绞痛相关基因,利用STRING version 11.0构建丹红注射液治疗心绞痛的靶点网络;MCODE,MCL和GLay算法识别功能模块,通过最小网络结构熵优化模块识别结果。利用DAVID version 6.8生物信息分析平台对模块进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果:整合丹红注射液相关的262个基因与心绞痛相关的192个基因,构建丹红注射液治疗心绞痛靶点网络,包含414个节点和6621条边。经最小网络结构熵优化后,用MCODE算法识别出12个功能模块(节点数>3个),其中最大模块(模块1)有47个节点和962条边,MCODE评分41.826分。对丹红注射液治疗心绞痛的基因网络和MCODE划分的模块进行KEGG通路富集分析,分别得到37条和58条KEGG通路,且有86.5%的覆盖率。12个模块富集到的通路大致可分为十一类,其中人类疾病(45%),信号转导(17%),氨基酸代谢(14%)相关的通路所占比例较大。模块1富集到的通路数量最多,有39条,主要功能为信号转导相关模块。模块3是氨基酸代谢相关模块。结论:丹红注射液治疗冠心病心绞痛的治疗效应是通过多模块、多通路、多功能作用实现的,其主要通过调节与信号转导,氨基酸代谢,神经活性配体-受体相互作用,Ca2+和p53信号相关的模块发挥治疗作用。

九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制分析

目的:运用模块药理学分析框架探索九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制。方法:通过细胞实验和动物实验研究九味癥消颗粒低、中、高剂量(4.1、8.2、16.4 g·kg^(-1))的体外抗肝癌药效及对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响。利用模块药理学分析策略,通过构建肝癌疾病网络和以MCODE划分模块的方式研究九味中药在肝癌疾病网络模块的分布特征。该研究以模块内节点的平均度值(AD)作为筛选疾病主要模块的指标,研究君臣佐药对主要模块的干预。最后利用Metascape生物信息分析平台对药物作用的模块进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果:细胞实验发现九味癥消颗粒可显著性抑制H22细胞增殖。动物实验发现九味癥消颗粒在中、高剂量组能够明显延长H22腹水瘤小鼠的存活时间(P<0.05,P<0.01)。通过九味癥消颗粒中药靶点在肝癌疾病网络模块中的分布发现,九味癥消颗粒干预肿瘤坏死因子(TNF)、表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、转录因子jun(JUN)、肿瘤蛋白抗原p53(TP53)等26个靶点和8个模块。君药白果干预主要模块3、模块8,鹅不食草等臣药共同干预模块1、3、5、8、10、12。鹅不食草与余甘子还分别单独干预模块7及模块19。青蒿等佐药共同干预模块3、5、10、12。KEGG通路富集分析发现,8个模块共富集出135条通路,通路功能涉及癌症、信号转导、免疫系统、内分泌系统、氨基酸代谢等12大类。4个主要模块的功能都涉及癌症、信号转导、免疫系统。结合文献验证结果,九味癥消颗粒作用肝癌疾病网络的关键环节和核心机制,可能与抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、缺氧诱导因子1(HIF-1)信号通路,降低肿瘤微环境的免疫抑制性,增强抗肿瘤免疫反应有关。结论:九味癥消颗粒具有抗肝癌药理作用,其治疗效应是通过不同药物单独或联合干预疾病的多靶点、多模块、多功能实现的。该文用模块化分析策略降低了药物-疾病靶点网络分析的复杂性,探究了九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制,为解密方剂配伍的复杂机制提供了新的思路。

基于“肯定疗效,规范标准,发现机理”的中药上市后有效性评价范式思考——以丹红注射液临床研究为例

当前医学研究领域新理念、新技术、新方法不断涌现,突破了固有思维形态和研究模式,正在催生中医药研究范式的转变。该文以丹红注射液治疗慢性稳定性心绞痛临床研究为例,以“肯定疗效,规范标准,发现机理”的科学理念为纲领,以研究的立题背景、指标评价模式、试验设计方法、安慰剂盲法实施、数据管理制度、模块药理学框架下中药复方临床药效机制探索等为主线,对中药上市后品种有效性再评价的研究模式进行了探讨。该研究首次绘制了丹红注射液治疗慢性稳定性心绞痛的以靶向功能模块构成的靶点网络,并将循证研究与模块药理学框架相结合,最终将药理机制变化与临床疗效变化相关联,探究了疗效表型相关性优势,旨在为中药上市后疗效评价提供一个可参考的模板,为多靶点中药复方多表型药理机制研究及精准治疗提供新的思路,促进中医药的创新性发展。

丹红注射液治疗冠心病心绞痛研究中的问题与解决对策

冠心病心绞痛是一种常见的多基因复杂疾病,血瘀证是其主要证候。在世界范围内冠心病是目前最重要的死亡原因和疾病负担之一。尽管有诸多治疗方法和抗心绞痛药物出现,但一些患者仍然会经历心血管事件,而且由于症状频发所致生活质量受损的患者人数仍很高。在我国,中医药长期以来被广泛用于心血管疾病的临床治疗。随着中药制药技术的发展,越来越多的中药注射液被用于冠心病心绞痛的治疗。其中,丹红注射液是目前临床治疗冠心病心绞痛的有效药物。研究表明,丹红注射液辅助用于不同类型心绞痛,能减少心绞痛发作次数,缩短持续时间,减少心绞痛积分,提高心电图复查有效率和硝酸甘油片的用量等,且有较好的安全性。然而,当前丹红注射液治疗冠心病心绞痛的临床研究和药理机制研究中仍存在一些问题与不足。通过对研究现状进行分析发现,第一,多数临床研究方法学质量不高,缺乏良好的随机对照试验设计,仍需要严格设计的高质量临床试验来评价其有效性和安全性。第二,虽然研究表明,丹红注射液的药理机制可能涉及抗氧化、抗凝、抗炎、抗纤维化、抗血管增生、抗动脉硬化等,但丹红注射液治疗冠心病心绞痛的确切机制目前尚不清楚,还有待进一步的研究。因此,本研究提出应用模块药理学的分析框架可为进一步研究丹红注射液治疗冠心病心绞痛的多靶点作用提供新方法和新思路。