用非模型依赖法和威布尔模型法研究富马酸替诺福韦酯口服固体制剂的溶出行为

目的:建立HPLC法测定富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)口服固体制剂的溶出度,并用两种评价方法对国内4个厂家生产的TDF口服固体制剂仿制药与其原研药的溶出度进行一致性评价。方法:建立并验证测定TDF口服固体制剂在4种溶出介质中浓度的HPLC法。在桨转速优化和耐用性评价的基础上,建立TDF口服固体制剂溶出度评价方法,并采用非模型依赖法和威布尔模型法评价TDF口服固体制剂仿制药与原研药溶出行为的一致性。结果:所建立的HPLC法专属性良好,TDF在103.01~1030.10μg/ml范围内线性关系良好(r>0.999),精密度RSD均<2%,平均回收率在99%~102%,TDF对照品溶液于37℃放置3 h及室温放置12 h均稳定。溶出介质温度、桨转速的微小变动及溶出介质是否脱气均对TDF口服固体制剂的溶出行为无显著影响(P>0.05)。用非模型依赖法评价时,在4种溶出介质中,除胶囊剂外,其余3种TDF仿制药片与原研药均在15 min内溶出>85%。用威布尔模型法评价时,3种仿制药片与原研药的溶出参数存在差异,国内不同厂家生产的TDF片的溶出参数也存在较大差异,其中C厂生产的TDF片在4种溶出介质中药物溶出50%的时间参数(T 50)、药物溶出63.2%的时间参数(T d)和药物溶出85%的时间参数(T 85)分别是A厂产品的35.31、18.08及5.21倍。结论:本研究建立的HPLC法适用于TDF口服固体制剂溶出度的一致性评价。仅用非模型依赖法评价TDF口服固体制剂的溶出行为存在局限,用威布尔模型法可以更准确地描述不同厂家仿制药的溶出行为。不仅TDF口服固体制剂仿制药与原研药的溶出行为存在差异,而且国内不同厂家生产的TDF仿制药片剂的溶出行为也存在显著差异。

多变量置信区间法和模型依赖法在溶出曲线相似性比较中的应用

根据FDA和CFDA口服固体制剂溶出度试验技术指导原则的要求,为防止仿制药一致性评价过程中相似因子(f2)法的滥用和不恰当应用,采用样本数据实例演示的方式说明多变量置信区间法和模型依赖法作为补充手段在溶出曲线相似性比较和BE风险预评估中的重要性。

非模型依赖多变量置信区间法用于药品体外溶出评价的探讨

目的在口服固体制剂仿制药体外溶出相似性评价研究中,针对批内溶出量相对标准偏差(RSD)较大、无法满足相似因子(f_2)法适用条件的情况,验证非模型依赖多变量置信区间法在溶出曲线相似性评价中的使用区别。方法参考FDA和CFDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》,使用两种不同的非模型依赖多变量置信区间法,即Bootstrap统计验证方法(BS)和Mahalanobis distance多变量分析法(MD)对模拟的参比制剂与仿制制剂溶出数据相似性进行评价。结果利用BS法得出仿制批与参比批的f_2预期值(f_2~*)=59.965,大于50。MD法得到参比批次间多变量统计矩最大值是1.559 4,并将其确定为相似性限度,仿制批与参比批多变量置信区间90%上限为2.656 7,大于相似限度。结论采用BS法评价体外溶出具备相似性,而采用MD评价方法则不具备相似性。因此,对于同一组数据,选用不同的评价方式可能会得出不同的结论。

溶出曲线的常见评价方法及优劣性探讨

目的:对溶出曲线常见评价方法的性能进行比较分析,并探讨当溶出数据呈较高变异时,无法使用f_(2)因子的情况下,哪种替代方法较为合适。方法:以双环醇片作为实例,收集20批溶出数据,使用不同评价方式进行比较,包括非模型依赖方式、模型依赖差异性比较方式和等效性比较方式(建立模型参数等效区间)。结果:在溶出数据变异较大(>10%)时,非模型依赖法中的f_(2)-bootstrap法的结果与多变量统计距相比,更接近f_(2)因子法的结果;模型依赖法比较中的t检验法和多变量统计矩法的结果,与f_(2)因子法有较大差异;首次利用模型参数获得的各参数容忍区间;可作为模型参数的等效区间供今后溶出一致性的评估。结论:当选择非模型依赖法时,当原f_(2)因子法不适用时,f_(2)-bootstrap法可作为f;因子法的替代方法;新提出模型参数的等效区间能够弥补t检验的不足,更好地从质量等效层面上评价溶出曲线。

艾司唑仑片溶出数据的Weibull分布

目的:使用Weibull分布模型拟合艾司唑仑片的溶出曲线,通过比较6条曲线参数来评价制备工艺,并为评价艾司唑仑体外溶出行为提供新的方法。方法:利用DDSolver软件分别对来自市场抽验的6个不同厂家的样品进行溶出数据拟合。以自制样品G为参比,利用OriginPro 8.0对各参数进行双侧t-检验。结果:与样品G进行比较,由t-检验结果发现:样品B仅T_d值表现出明显差异;样品A的T_(50)和T_d值均有明显差异;而样品D除了T_(50)和T_d值外,形状参数β也表现出了明显差异;C、E、F 3批样品除了位置参数T_i外,其余各参数均有明显差异。结论:每批样品需要达到较高的溶出速率才能使溶出曲线与样品G一致。因此,样品A通过优化粒径,样品D经过优化工艺参数和辅料,均可以获得较高的溶出速率;而C、E、F 3批样品要想达到此目的有点困难,需对工艺参数和处方进行改进。