Toy模型蛋白质折叠问题的随机扰动粒子群解法

Toy模型蛋白质折叠问题是一个计算生物学中典型的NP难题。提出了一种随机扰动粒子群结合爬山优化的算法,应用二维Toy模型进行蛋白质折叠结构预测,在Fibonacci测试序列及真实蛋白质序列上的测试结果验证了算法的良好性能。

丝氨酸(S13和S14)残基侧链位置特性对模型蛋白Trp-cage折叠的影响

以模型蛋白Trp-cage为例,采用基于PDB卷曲库优化现有OPLSAA/L后得到的残基特异性力场(RSFF1)研究野生态模型蛋白Trp-cage及其突变体S13G和S14G的折叠转变过程。结果表明:野生态结构在RSFF1力场下能够快速准确地折叠至天然态(RMSD=0.67 A),其折叠路径为D■I1■I2■N,符合扩散-碰撞模型。侧链朝向溶剂的残基S13突变后并未对其二级和三级结构的形成产生较大影响,且其结构最终折叠形成近天然态N’(RMSD=1.9 A);而侧链朝向结构内部的残基S14则不同,其残基突变后导致结构N端α-螺旋局部结构解旋松散、310-螺旋结构消失,并且三级疏水核心结构错误塌缩(RMSD=3.8 A)。具有相同侧链的残基S13和S14由于其侧链朝向相反对其结构稳定和折叠转变的贡献程度不同,这表明在稳定多肽和蛋白活性构象和提高多肽类抑制剂成药性过程中除了研究残基侧链本身的电荷、疏水、极性等化学特性还需充分考虑到残基侧链自身的朝向位置特性。

融合结构知识的蛋白质预训练模型进展

自然语言和图像处理领域引发的人工智能革命给蛋白质计算领域带来了新的思路和研究范式.其中一个重大的进展是从海量蛋白质序列通过自监督学习得到预训练的蛋白质语言模型.这类预训练模型编码了蛋白质的序列、进化、结构乃至功能等多种信息,可方便地迁移至多种下游任务,并展现了强大的泛化能力.在此基础上,人们正进一步发展融合更多种类数据的多模态预训练模型.考虑到蛋白质结构是决定其功能的主要因素,融合了结构信息的蛋白质预训练模型可更好地支持下游多种任务,本文对这一方向的研究工作进行了介绍和总结.此外,还简介了融合先验知识的蛋白质预训练模型、RNA语言模型、蛋白质设计等方面的工作,讨论了这些领域目前的现状、困难及可能的解决方案.

头颈部鳞状细胞癌蛋白预后风险模型的构建

目的构建头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的蛋白预后风险模型。方法从癌症基因组图谱(TCGA)中下载HNSCC的蛋白表达数据和临床数据,筛选预后相关蛋白,评估蛋白质预后风险模型,分析其共表达蛋白。结果NF2、TFRC、IRF1、INPP4B、PAX8、Granzyme-B和HEREGULIN被认为是特征蛋白。Granzyme-B、HEREGULIN、NF2和PAX8被纳入蛋白预后风险模型。HNSCC患者Kaplan-Meier生存分析,结果显示高风险组和低风险组患者预后差异具有统计学意义(P<0.001),在模型构建组中进行生存分析,结果显示模型构建组中高危组和低危组患者预后差异具有统计学意义(P<0.001),验证组中也得到了相同的结论(P=0.020)。NF2、PAX8、HEREGULIN和Granzyme-B的表达与HNSCC患者的预后有独立相关性,通过COX单因素及多因素分析蛋白预后风险模型可以独立于其他临床性状进行HNSCC患者预后分析。蛋白预后风险模型的预测1年、3年、5年生存期的曲线下面积分别为0.776、0.826、0.760,蛋白预后风险模型的独立预测能力明显好于其他临床性状。结论本次研究构建的HNSCC蛋白预后风险模型具有良好的敏感性和特异性。

基于多结构深度学习的蛋白质模型细化方法

为了进一步改善AlphaFold2蛋白质结构模型的质量,本文提出了一种基于深度学习捕捉多结构之间互补信息的蛋白质模型细化方法MSDRefine.首先,MSDRefine从初始结构出发,搜索多序列比对信息并提取位置特异性打分矩阵和协方差矩阵;同时从多个结构中提取残基的LDDT、USR、结构谱等特征.其次,设计了一个深度残差神经网络,学习多个结构间的互补信息来预测蛋白质残基间的距离分布.最后,将距离分布转化为势能函数用于能量极小化的模型细化.在150个测试蛋白上,MSDRefine在不依赖于多结构信息的条件下,细化模型的TM-score相比于DeepRefiner和GNNRefine分别提升了8.8%和5.7%.在47个CAMEO蛋白上,MSDRefine融合了AlphaFold2和RoseTTAFold的结构信息,大幅度提升了初始结构的精度,并优于AlphaFold2模型.

Tat短肽跨膜递送作用的研究(I)——模型蛋白Tat-GFP在毕赤酵母中的表达与纯化

为探讨Tat短肽的跨膜递送作用,利用DNA重组技术在毕赤酵母表达系统中表达融合蛋白Tat-GFP,通过硫酸铵沉淀、SephadexG-75凝胶色谱和POROS-20HQ离子交换色谱分离纯化该融合蛋白.表达和纯化了分子量约为29kD的融合蛋白Tat-GFP,在经融合蛋白作用的细胞内检测到融合蛋白的存在.这个结果可望为外源性蛋白进行细胞内治疗提供一种新的工具.

基于深度学习和蛋白质语言模型的抗菌肽预测模型研究

针对目前已有抗菌肽(Antimicrobial Peptides,AMPs)预测模型的准确度(ACC)仍有待提高的问题,提出一种新的基于深度学习和蛋白质语言模型的抗菌肽预测模型DeepGlap,该模型分别采用两个蛋白质语言模型对抗菌肽序列进行特征提取,将提取的特征向量融合后输入由多层双向长短记忆网络(mBi-LSTM)、一维卷积神经网络(1D-CNN)和注意力机制组成的深度学习网络中,并进行性能评估与优化。结果表明:该模型的ACC、皮尔逊相关系数(MCC)和曲线下的面积(AUC)分别为0.739、0.489和0.81,优于已有抗菌肽预测模型的预测效果。

融合蛋白质语言模型与深度神经网络的植物蛋白质相互作用预测研究

预测植物中的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)具有重要的生物学意义。同时采用了4种编码方法及深度神经网络构建了蛋白质相互作用预测模型。结果表明,提出的融合蛋白质语言模型Ankh与深度神经网络的方法构建的PPI预测模型性能在3种植物数据集上均获得了最优的AUPR和AUC值,Sen及MCC值也均优于其他4种蛋白质相互作用预测模型。当模型在水稻、大豆的植物PPI数据集上进行测试时,所提出的模型AUPR值分别为0.8025、0.7301,AUC值分别为0.9562、0.9507。这些优异的结果表明,融合蛋白质语言模型Ankh的PPI模型可以作为植物蛋白质相互作用预测的一个有前途的工具。

模型蛋白Trp-cage残基互作及外在因素对其结构折叠稳定性影响的研究

蛋白质折叠驱动力主要取决于结构上残基间的相互作用,尤其是其侧链间的作用.迷你蛋白Trp-cage结构典型且可快速折叠,是理论和实验研究蛋白质折叠的理想模型.尽管该蛋白仅由20个氨基酸组成,但其结构中残基间的相互作用甚为复杂且侧链类型多样.由于现有力场参数对其相互作用描述的精度问题,其折叠模型仍有分歧.本文以模型蛋白Trp-cage为例,首先概述了该蛋白自设计提出以来所报道的所有结构体系及其相应突变体的研究情况,并分析了其TC5b和TC10b两个经典体系的内在残基作用网络和侧链特性;然后详细讨论了其折叠机制模型类型的研究情况,并探讨了不同折叠模型之间的相互转换及其与模拟温度和力场之间的关系;最后从内在残基侧链特性和外在环境因素两个角度讨论了其对结构稳定和折叠动力学行为的影响.各影响因素及其协同效应的阐明不仅有助于揭示蛋白质结构平衡稳定和快速折叠的驱动力成因,也为其进一步结构调控和优化设计提供了理论指导.

基于图注意力和蛋白质语言模型的药物靶标亲和力预测

在新药研发中,药物与靶标的结合亲和力是一个关键指标,对于它的准确预测对加速药物筛选至关重要。近年来,随着深度学习技术的应用,药物与靶标的结合亲和力预测取得了显著进步,受到了广泛关注。然而,现有方法大多忽略药物的结构信息,且缺乏学习蛋白质的序列与结构之间的深层模式,导致预测性能受限。针对该问题,本文提出了一种新的方法,它结合了图注意力网络和蛋白质语言模型,以更有效地表征药物和蛋白质。本文在两个公开的数据集上进行了实验,并与其他同类方法进行了比较。实验结果显示,本文提出的方法能够显著提升预测准确率,这证明了本文提出的方法的有效性。

一种快速比较蛋白质结构预测模型相似性的方法

根据相同立体结构中的各部分只需一个旋转矩阵就能将两者叠合在一起的基本原理,对原有的结构比较方法作了改进,使其比较速度得到很大提高。尤其是对相似蛋白质结构的比较,速度的提高更为显著。由于在蛋白质天然构象的一致性分析中,模型结构之间的比较是其计算时间的瓶颈,因此本法对提高一致分析方法的计算效率有着重要的意义。

蛋白质模型化合物PEG对钾离子吸附研究

本文利用Ｋ＋选择电极来研究蛋白质模型化合物聚乙二醇（ＰＥＧ）在水溶液中对Ｋ＋的吸附行为。实验表明：在本体系中Ｋ＋并不完全以游离状态存在，部分Ｋ＋呈吸附缔合状态，并随实验条件而变化。ＰＥＧ对Ｋ＋的吸附同冠醚相似，基本上以８～１１个醚氧吸附缔合一个Ｋ＋。当ＰＥＧ分子量较大时，由于受到空间位阻或形成“冠醚”串时连接部分的需要，相对平均就要１１个醚氧才能吸附缔合一个Ｋ＋。同时Ｋ＋与Ｈ＋间存在着竞争吸附平衡。

青黛作用于急性幼粒细胞白血病的可视化“药靶蛋白模型”分析

目的:目前青黛已是治疗急性幼粒细胞白血病(APL)的临床有效药物,但其分子机制与物质基础仍不明确。基于此本研究构建青黛与APL可视化药靶蛋白模型,以探究青黛作用于APL的分子机制。方法:通过GEO数据库检索APL微阵列芯片分析APL差异表达基因,使用TCMSP数据库筛选青黛活性成分,结合PubChem和SwissTargetPrediction匹配活性成分的靶基因并进行富集分析。String用于挖掘并构建APL可视化蛋白互作数据,将其读入Cytoscape,通过Centiscape实现网络拓扑分析。综合APL差异表达基因,通过Sybyl与青黛活性成分构建药靶蛋白模型。结果:筛选出3张APL微阵列芯片,164个差异表达基因,9种青黛活性成分,541个靶基因,这些靶点较多地参与细胞凋亡、药物结合、癌症途径、慢性粒细胞白血病等,这些都在APL中起重要作用。拓扑分析显示ELANE,CTSS为核心基因,将其与青黛9种活性成分进行药靶蛋白模型预测,显示靛玉红和靛蓝与核心基因结合度最佳。结论:APL是受多基因调控的复杂疾病,而青黛成分中靛玉红和靛蓝可通过结合ELANE,CTSS作用于APL的发生发展。

二维蛋白质模型分子在折叠过程中的构象研究

蛋白质在折叠过程中其构象要发生明显变化 .采用精确计数法 ,计算了在蛋白质折叠的不同阶段其尺寸大小及其分布情况 .发现在折叠的初期 ,分子的尺寸比较大 ,其分布也比较宽 .在折叠的后期 ,分子的尺寸比较小 ,其分布比较窄 .不同的氨基酸序列 ,其分子尺寸的分布也不同 .对于可折叠的氨基酸序列 ,在平均尺寸大小附近出现的几率特别大 .同时还计算了比值SN DN.这里SN 为可设计序列数目 (Thenumberofdesigningsequences) ,DN 为可设计构象数目 (Thenumberofdesignableconformations) ,并有关系- 1 6 8 4 +0 32 5 5N≤SN DN ≤- 0 86 6 4 +0 312 5N (N ≥ 13)

杜×长×大生长育肥猪体蛋白沉积模型及氨基酸需要量预测的研究

为了验证NRC(1998)生长模型的参数对中国杜×长×大生长育肥猪的适用性并确定其氨基酸需要量,试验选用体重约20kg的杜×长×大公猪和母猪各27头,通过饲养试验和屠宰试验测定了20～35、35～50、50～80、80～100kg阶段猪的生长性能、无脂瘦肉生长指数,并预测其氨基酸需要量。试验结果表明:试验猪的全期日增重、日采食量、料重比分别为782、2147g/d和2.739;试验猪全期胴体无脂瘦肉生长指数为312.1g/d;体蛋白沉积动态模型为公猪Y(g/d)=74.588+1.5375BW-0.0104BW2(R2=0.9085);母猪Y(g/d)=77.753+1.4617BW-0.0119BW2(R2=0.8375);真可消化赖氨酸需要模型为公猪Y(mg/d)=8951+184.5BW-1.25BW2+36BW0.75;母猪Y(mg/d)=9330+175.4BW-1.43BW2+36BW0.75。

铜绿假单胞菌蛋白指纹诊断模型的建立及应用

目的建立铜绿假单胞菌的蛋白指纹诊断模型,为细菌的快速鉴定奠定基础。方法利用表面增强激光解析电离飞行时间质谱检测20株铜绿假单胞菌的细菌蛋白,筛选稳定表达的蛋白峰,将其数据导入自建Fingerwave软件建立铜绿假单胞菌的蛋白指纹诊断模型。收集临床分离的126株细菌,对模型的诊断能力进行评价,确定铜绿假单胞菌的鉴定阈值并应用模型对铜绿假单胞菌进行鉴定。结果建立了铜绿假单胞菌的蛋白指纹诊断模型;利用临床菌株对建立的模型进行评价,确定该模型鉴定阈值为70%,对铜绿假单胞菌鉴定结果与传统微生物学鉴定方法及分子生物学结果相比符合率为97.7%(42/43)。结论应用细菌蛋白指纹模型可快速对铜绿假单胞菌细菌进行鉴定,为细菌感染的快速诊断提供了可能性。

蛋白质分子链的非线性激发的孤子模型的一个改进解

通过仔细考察蛋白质分子链中体系运动方程的非线性项 ,得到了一个与通常非线性Schr dinger方程不同的修正的非线性Schr dinger方程 。

蛋白质折叠过程模型

蛋白质折叠过程模型研究一直是蛋白质折叠研究领域的热点课题.就这个问题,提出描述蛋白质折叠过程的拟蛇模型.并且提出一个新的概念,那就是所有蛋白质空间结构都可以通过2种类型函数构造出来,此外,还从理论方面来证明该模型是可行和正确的.通过与其他蛋白质折叠过程模型的对比实验,结果表明,拟蛇模型所构造的空间结构能量值最小、相似度最好.进而说明拟蛇模型在描述蛋白质折叠过程方面具有明显优势,开辟了研究蛋白质的一种新的途径.

三螺旋链蛋白质运动模型的行波精确解组

通过引入中间函数和运用Maple程序,得到了三螺旋链蛋白质运动模型的各向异性耦合的非线性Schr dinger方程组的行波精确解组,在分析行波精确解组算例特性和对应函数φn(ζ)特性的基础上,解释了三螺旋链蛋白质运动模型的运动特征,拓展了求解具有三螺旋链运动模型的生物大分子行波精确解组的新方法。

淀粉样前体蛋白转基因痴呆模型小鼠视网膜和视神经纤维层病理改变

目的观察淀粉样前体蛋白(amyloid precusor protein,APP)转基因痴呆(Alzheimer’s disease,AD)模型小鼠视网膜组织病理和视神经纤维记数的改变。方法本实验采用6只10月龄的C57BL/6JAPP转基因雄性小鼠模型作为模型组,6只同月龄的C57BL/6J正常雄性小鼠作为正常对照组。处死小鼠,完整取出眼球分离视网膜,进行视网膜常规HE染色,同时取球后视神经制作半薄切片,甲苯胺蓝染色,光镜观察视神经形态,行图像分析和轴突纤维计数。结果视神经横断面模型组小鼠与正常对照组相比:神经纤维组织疏松,排列较紊乱,染色深浅不均,间质增多,部分轴突水肿。与正常对照组(1.77±0.04)×106相比,模型组小鼠视神经纤维数量(2.28±0.06)×106明显减少,视神经纤维密度正常对照组和模型组分别为(0.3836±0.0697)μm-2和(0.2701±0.0517)μm-2,差异有统计学意义(P<0.01)。模型组神经细胞平均光密度值无明显变化,与正常对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。与正常对照组比较,模型组小鼠视网膜神经节细胞层细胞数量明显减少,差异有统计学意义(P<0.01),两组内颗粒层和外颗粒层细胞数量无明显变化,差异无统计学意义(均为P>0.05)。结论 APP转基因AD模型小鼠视网膜神经节细胞数减少,视神经纤维数明显减少而且受损,提示APP转基因AD模型小鼠视网膜和视神经存在退行性病变。