基团定位指数用于橙酮类DRAK2抑制剂活性的研究

DRAK2激酶在多种细胞死亡信号通路中发挥着关键的作用,为研究橙酮类DRAK2抑制剂的抑制活性与其分子结构之间的定量构效关系,根据橙酮类DRAK2抑制剂分子中原子的连接特性,提出了一种新的结构指数——基团定位指数(D),并分别计算了59个橙酮类DRAK2抑制剂分子的电性距离矢量值,筛选了电性距离矢量中的M_(2)、M_(3)、M_(9)、M_(14)、M_(15)、M_(21)和M_(33)作为理论结构的描述符,将这几个结构指数与基团定位指数(D)结合,与橙酮类DRAK2抑制剂的抑制活性进行回归分析,将8种参数作为神经网络方法的输入节点层的输入参数,采用8-4-1的神经网络的网络结构,构建了一种相关性较好的预测橙酮类DRAK2抑制剂抑制活性的神经网络法模型,预测模型的方程总相关系数(r总)达到0.9931,计算得到的抑制活性预测值与实验值(pIC50)之间的相对平均误差只有1.12%;对模型进行稳定性和离域性检验,效果良好;与别的模型相比,本模型具有多方面的优越性。结果表明,橙酮类DRAK2抑制剂分子的抑制活性与基团定位指数、电性距离矢量等结构指数具有良好的非线性关系。

2-吲哚酮类血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系

目的:建立血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系。十站:从报道的2一叫咪酮类＊＊＊F受体酪氨酸激酶抑制剂中选取35个化合物,采用分子全局最低能量构象以最小二乘匹配法叠合分子建立比较分子力场分析(CoMFA)模型。结果:模型的交叉验证系数 Q’一0.625,传统相关系数 r’一0.968,F;。。一175.475,标准误 S。一0.124。结论:利用COMFA方法建立的化合物三维定量构效关系模型有较好的预测能力,可以指导新的活性更优的抑制剂的合成。

蛋白激酶CK2黄酮类抑制剂的研究进展

目的 阐述蛋白激酶CK2的黄酮类抑制剂的研究进展。方法 结合文献和作者的工作 ,简述CK2与肿瘤及病毒感染性疾病的关系 ;CK2抑制剂的分类 ;CK2的底物专一性与抑制剂结构、功能的关系 ;CK2黄酮类抑制剂的理化性质 ,结构特点 ,抑制效果 ,抑制作用的特异性、机制及类型。结果与结论 根据抑制剂的结构特点及其作用规律 ,借助计算机辅助设计并利用化学方法在某些基本化合物的基础上进行改造 ,有望获得更有效乃至选择性更强的CK2抑制剂。

SGLT-2抑制剂治疗非2型糖尿病需加强酮类检测

来自英国皇家萨里郡医院的Julia及其团队对葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在非2型糖尿病患者治疗进行了研究。作者所在的皇家萨里郡医院,两个月中发现两例因使用SGLT-2抑制剂后发生DKA的病例,分别是一位36岁男性和一位36岁女性。这两例患者均曾被诊断为2型糖尿病,并用达格列嗪（SGLT-2抑制剂）治疗,且均有未明确诊断的胰腺功能障碍，符合特殊类型糖尿病诊断标准。

二肽基肽酶-4抑制剂在2型糖尿病中的应用

口服降糖药在2型糖尿病的治疗中具有举足轻重的作用，目前应用于糖尿病的口服药物包括磺酰脲类、二甲双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α葡萄糖苷酶抑制剂和最近在临床应用的药物二肽基酶4抑制剂（DPP-4抑制剂）。

2型糖尿病治疗新进展——最新二肽基肽酶-4抑制剂苯甲酸阿格列汀

2型糖尿病是以糖代谢自身稳定功能受损而致高血糖为特征的综合征，其患者数约占糖尿病患者总数的90％。目前临床上常用的口服降糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α-葡萄糖苷酶抑制剂等。但随着时间的推移和病情的进展，单药治疗失效、治疗中的低血糖和体质量增加难以避免，严重影响了患者治疗达标。近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的深入研究，新的抗糖尿病药的研发为2型糖尿病的治疗提供了更多、更好的选择。日本武田制药公司开发的阿格列汀（alogliptin）就是这众多新药中的一员。

6-(4'-取代酰胺基苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板聚集作用

目的：６（４′取代苯基）４，５二氢３（２Ｈ）哒嗪酮类化合物的合成及抗血小板聚集活性的研究。方法：通过付克反应、碳链延长、水解和环合反应得到两个关键中间体，然后通过酰化反应制得各种酰胺化合物；参考Ｂｏｒｎ比浊法测定目标化合物的抗血小板聚集活性。结果：设计合成了２４个６（４′取代酰胺基苯基）４，５二氢３（２Ｈ）哒嗪酮类化合物，２２个为首次报道；所有化合物在体外对ＡＤＰ诱导的兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用，第ＩＩ类化合物的抑制作用强于第Ｉ类化合物，其中Ｉ１，Ｉ３，ＩＩ１，Ｉ３，ＩＩ４，Ｉ６和ＩＩ９的抑制作用均强于对照药ＣＩ９３０，其中Ｉ１和ＩＩ３的抑制作用最强，其ＩＣ５０约为ＣＩ９３０的１／１０。结论：其中一些化合物显示较强的抗血小板聚集活性，值得进一步研究。

氧化吲哚类化合物Z24的体内抑瘤活性及其血管生成抑制作用(英文)

目的 从抗血管生成活性的角度 ,寻找新的抗肿瘤药物 ,研究Z2 4的体内抑瘤活性及其对血管内皮细胞的选择性抑制作用。方法 MTT法检测不同浓度的Z2 4作用 72h时对人肝癌细胞系BEL 74 0 2及正常人胚肺二倍体细胞 2BS的生长抑制作用 ,并从浓度 抑制率曲线求出IC50 ;台盼蓝拒染计数法检测不同浓度的Z2 4作用 72h时对人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)的生长抑制作用 ,从浓度 抑制率曲线求出IC50 ;小鼠S180 ,H2 2和裸小鼠皮下移植性人肝癌BEL 74 0 2模型研究Z2 4的体内抑瘤作用。鸡胚尿囊膜 (CAM )血管生成模型检测Z2 4的血管生成抑制活性。结果 MTT法测得Z2 4对BEL 74 0 2生长抑制作用的IC50 为 10 6 μmol·L- 1,对 2BS生长抑制作用的IC50 为 116 μmol·L- 1。台盼蓝拒染计数法测得Z2 4对HUVEC生长抑制作用的IC50 为 6 .4 4μmol·L- 1。Z2 4可明显抑制鸡CAM新生血管的形成Z2 4 10 0mg·kg- 1可使S180 ,H2 2和裸小鼠人肝癌BEL 74 0 2模型的肿瘤重量较对照组分别下降 5 2 .5 %(n =10 ,P <0 .0 1) ,4 1.5 % (n =10 ,P <0 .0 1)和5 3.4 % (n =6 ,P <0 .0 1)。Z2 4可显著抑制CAM的血管生成。结论 Z2 4对多种肿瘤动物模型均具有显著的体内抑瘤活性 ,对血管内皮细胞有选择性抑制作用 ,并明显抑制CAM新生血管的生成?

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性

目的寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法采用分子对接的方法寻找新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂,设计并合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。通过Erlenmeyer-Pl chl反应及缩合反应生成目标化合物6-芳甲基-3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,其结构经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。结果合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示所有目标化合物均具有抑制乙酰胆碱酯酶活性,8个目标化合物在10μmo.lL-1浓度水平抑制活性均超过了50%。结论7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂,是一类具有新骨架结构的AChE抑制剂。

2型糖尿病常用药对血脂的影响

众所周知,血脂代谢异常与心血管事件发生率密切相关,而2型糖尿病患者常合并高脂血症,因而对患者的血糖、血脂进行综合干预至关重要。血糖管理中一些治疗药物除了具有降低血糖作用外,还对血脂有一定的影响。本文通过对2型糖尿病的常用药物的参考文献进行检索,探索血糖管理中常用药物对血脂谱的影响。结果发现,二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物有调节血脂的作用。而磺脲类和格列奈类促泌剂、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂等对血脂影响较小。降压药物根据其不同的作用特点和分子结构,对血脂有不同程度的影响。此外,减重药物奥利司他,也有调节血脂的作用。随着降糖药物的不断涌现,其对血脂的调节作用还需进一步探索。

从黄酮类化合物中初步虚拟筛选天然产物类COX-2抑制剂及其体外生物活性检测(英文)

目的:从黄酮类化合物中筛选COX-2抑制剂。方法:通过虚拟筛选及体外生物活性检测进行筛选。结果:通过iG EMDOCK软件从ZINC以及PUBCHEM数据库中筛选得到9个具有COX-2抑制作用的黄酮类化合物,每个化合物进行了体外活力检测并计算IC50,其中矢车菊黄素和木犀草素的IC50分别为45和36.6μmol·L-1。结论:矢车菊黄素和木犀草素可能是具有潜在COX-2抑制作用的化合物。

2型糖尿病患者的用药新选择

2型糖尿病是一种进展性的慢性代谢性疾病，随着病程的延长，患者的血糖控制也愈加困难。虽然目前降糖药物种类繁多，如双胍类、磺脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等，但我国糖尿病患者的血糖达标率仍然很低，尤其是在基层，其达标率远远低于期望值。随着对糖尿病病理和生理研究的深入，2型糖尿病的药物治疗不断取得新进展。

在2型糖尿病患者中比较与降糖药相关的临床结局和不良事件:一项荟萃分析

2012年全球约有150万人死于糖尿病，其中80%以上的糖尿病相关死亡发生于中低收入国家。此外，2010年约有4700万人因糖尿病而残疾(失明、截肢、肾功能衰竭、心血管事件)。调整生活方式和应用降糖药治疗是预防和延缓糖尿病相关并发症的主流。已有很多种类的降糖药经批准用于治疗2型糖尿病，包括二甲双胍、胰岛素、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose–linkedcotransporter-2，SGLT-2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)受体激动剂、格列奈类和α-糖苷酶抑制剂。

AMP激活蛋白激酶激动剂研究进展

2型糖尿病是严重危害人类健康的常见病，其发病率持续上升。现有的降糖药物包括双胍类、磺酰脲类（SUs）、噻唑烷二酮类（TZDs）以及α-葡萄糖苷酶抑制剂等，虽然具有一定的疗效，但均有各自的局限性和不良反应。

基于分子对接的吲哚-2-酮类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂三维定量构效关系研究

目的研究吲哚-2-酮类化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的结合方式,构建具有良好预测能力的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。方法通过Surflex-Dock方法研究吲哚-2-酮类化合物与PTP1B的结合模式,基于分子对接构建比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)模型,采用CoMFA和CoMSIA进行3D-QSAR研究。结果与结论分子对接结果显示,吲哚-2-酮类化合物可以与靶酶的第二结合位点很好地结合。构建的CoMFA模型与CoMSIA模型的交叉验证系数q2分别为0.616和0.537。该类化合物可与PTP1B酶很好的结合,建立的CoMFA和CoMSIA模型均具有良好的预测能力,为该类化合物进一步设计成新的候选化合物提供理论依据。

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。方法以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoev-ernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。结果合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16μmol.L-1。结论对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。

953例口服降糖药不良反应/事件报告分析

目的探讨口服降糖药品不良反应/事件(ADR/ADE)发生的一般规律和特点,为临床合理用药提供依据。方法采用回顾性研究方法,收集2012年1月1日至2022年12月31日武汉市ADR/ADE自发呈报系统数据库中10种口服降糖药ADR/ADE报告,采用描述性方法对报告信息、患者人口学特征、用药情况和累及系统-器官分布及临床表现等进行分析。结果共纳入口服降糖药ADR/ADE报告953例,涉及1405例次,数量呈逐年上升趋势,程度以“一般”为主(88.67%),“严重”占11.33%;以胃肠系统损害、皮肤及其附件损害和代谢与营养障碍最为多见,频次排序前3位的药物类别为α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和双胍联合噻唑烷二酮复方制剂。不同类别药物所致ADR/ADE的累及系统-器官和临床表现各具特点,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂以尿路损害和生殖器瘙痒为主,二肽基肽酶Ⅳ抑制剂以皮肤及皮肤附件疾病损害为主,格列奈类所致低血糖居多,其他类别最常见胃肠道不适,基本与药品说明书相符。结论口服降糖药的ADR/ADE涉及系统广泛,且呈逐年增多趋势,特别需关注新型口服降糖药,通过多方位药学服务,提升患者自我管理能力,加强ADR/ADE风险防范意识,及时识别并处理ADR/ADE,保障患者用药安全。

组合分子模拟技术快速筛选天然呫吨酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂

目的筛选可能具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的天然呫吨酮类化合物。方法构建HipHop药效团模型,以最优药效团模型筛选天然产物数据库(TCMD);匹配较好的化合物进行CDOCKER分子对接,得到4个结合情况较好的呫吨酮类化合物;进一步采用分子动力学模拟验证化合物结合的稳定性。结果3个呫吨酮化合物与α-葡萄糖苷酶结合较为稳定。结论1,6-dihydroxy-3,7-dimethoxyxanthone,1,6-dihydroxy-7-methoxyxanthone和1,8-dihydroxy-3-(3-hydroxy-butoxy)xanthone可能为潜在的α-葡萄糖苷酶抑制剂,组合虚拟筛选方法的应用为从中药中快速筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂提供了一种新的思路。