王笑民应用毒性药治疗癌症经验

王笑民教授是知名中西医结合肿瘤专家，享受国务院特殊津贴，博士、教授、主任医师、博士生导师，现任北京中医医院副院长、肿瘤中心主任，学科带头人，

毒性药用之我见

毒性药用之我见雍履平安徽省天长市中医院（天长２３９３００）毒性药，固然安全系数小，但对临床疗效却有举足轻重的作用。同时所占比例较大，据粗略统计，毒性药占总药味的７．３％～１２．３％，还不包括新近临床报道无毒药而服后中毒的药物。故无论从毒性药的疗效或毒...

维吾尔医毒性药的概念、分类及现状分析

维吾尔医药学具有2500多年的历史，是勤劳的维吾尔族人民在长期的生产实践中，与疾病不断作斗争的科学总结和智慧结晶。它具有完整的理论体系，丰富的实践经验和独特的诊疗方法，是中国传统医药宝库中的瑰宝。

细胞毒性药物在发展中国家的合理使用

恶性肿瘤成了非洲的一个主要问题。为了满意地治疗癌症患者,需要有高级的设备及训练有素的工作人员,因而治疗费用很高。津巴布韦已成立了一个委员会,系统阐述有关细胞毒性药物的种类,以及国家对于恶性肿瘤患者治疗的方针。如今已设计出一份药物清单,许多方针原则也已批准。在津巴布韦有两个主要的肿瘤治疗中心,可使用的药物将被认真地管理以不超出各单个抗肿瘤药的预算。有限的药物只允许有限的病人受到治疗,并促使选择能获得最大的疗效的病人。恶性肿瘤被划成三大类型。绝大多数细胞毒性药物将用在第1型,该型有高的疾病缓解率或病情可能会有长期有效的缓和。这种统一标准方案使现有药物得到了最有效的使用并为癌症患者提供了令人满意的医疗水平.

食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1的毒性研究

目的:考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性,探索安全剂量范围,为后续临床试验提供参考信息。方法:30只食蟹猴随机分成3组,包括溶媒对照组和低、高剂量(1.0×10^(8)、4.0×10^(8)pfu)组,每组10只,雌雄各半。采用肌肉注射给药,每周给药2次,连续给药6周,恢复期8周。试验期间,每天观察动物的临床症状和摄食量,每次给药后1~2天观察注射部位症状,每周称量体重。分别在检疫期、首次给药后、给药期结束、恢复期结束的不同时间点进行安全药理(体温、血压、心电图)测定、临床病理(血液学、血凝、血清生化、尿生化)检查、免疫学(T淋巴细胞、细胞因子、免疫原性)测定、组织病理学检查和脏器称重。结果:给药后,动物未见异常症状、注射部位刺激性、体重和摄食量改变,未见安全药理和临床病理指标有意义的变化。与溶媒对照组比较,第41天,低剂量会引起动物CD3^(+)CD4^(+)T细胞比例升高,高剂量未见明显变化。第13至97天,低、高剂量均能引起动物产生抗载体结合抗体、抗抗体,以及个别动物检出hPD-1表达产物。证明药物在体内产生免疫活性和介导免疫原性。组织病理学检查显示,给药期结束时,低、高剂量组动物注射部位极轻度至中度混合细胞浸润,高剂量组动物坐骨神经极轻度髓鞘/轴突变性;恢复期结束时注射部位病变减为极轻度,坐骨神经病变未见恢复趋势。低、高剂量组动物未见组织脏器重量改变。结论:食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后,动物体内耐受良好,受试物未见毒性反应剂量(NOAEL)是1.0×10^(8)pfu。上述研究结果为药物开展临床试验提供了数据支持。

益智清心方单次给药毒性试验研究

目的:观察24 h内益智清心方经口灌胃后的急性毒性反应和死亡情况,评价益智清心方的安全性,为进一步的重复给药毒性试验以及临床用药提供参考。方法:选取24~33 g ICR小鼠,雌雄各半,随机分为益智清心方组和空白对照组,采用最大给药量法,以最大灌胃体积40 mL/kg计,分别给予等体积的益智清心方药液和纯水,2次/d,给药期间定期监测小鼠一般状况和体质量,14 d后,收集血、尿样本,并进行大体解剖,评价益智清心方对脏器系数、血常规、尿常规等安全性指标的影响。结果:ICR小鼠按40 mL/kg经口灌胃给予最大可配制浓度为0.36 g干浸膏/mL的益智清心方药液,当日2次,累积剂量为98.6 g生药/kg体质量,约相当于成人临床拟用剂量的298倍(按公斤体质量计算)和38倍(按体表面积计算)。各组小鼠均未发现毒性相关的症状和死亡,益智清心方组小鼠在体质量、脏器系数、血常规、尿常规指标方面与对照组小鼠比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论:本试验条件下,益智清心方的单次给药毒性试验中未见明显的急性毒性反应及死亡,提示其最大耐受量(MTD)>98.6 g生药/kg体质量。

小儿复方鸡内金咀嚼片对幼龄大鼠28 d重复灌胃给药毒性研究

目的为小儿复方鸡内金咀嚼片临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考。方法取幼龄SD大鼠120只,随机分为溶剂对照组(A组,羧甲基纤维素钠),小儿复方鸡内金咀嚼片低、中、高剂量组(B1组、B2组、B3组,六神曲鸡内金混合粉以生药计0.375,1.125,3 g/kg,相当于临床拟用剂量的6倍、18倍、48倍),按体质量每100 g灌胃给药1 mL,连续4周,恢复期30 d,给药结束和恢复期结束时剖杀,进行一般生理指标观察、临床病理学检查、组织病理学检查、神经行为测试。结果与A组比较,给药结束时雌鼠B1组的平均红细胞血红蛋白浓度显著降低(P<0.05);雌鼠B2组、B3组的甘油三酯均显著降低(P<0.05),雌鼠B3组的氯离子浓度显著升高(P<0.05),雌鼠B1组的钙离子浓度显著降低(P<0.05),雄鼠B1组的乳酸脱氢酶水平显著升高(P<0.05),雄鼠B3组的总胆固醇显著降低(P<0.05),雄鼠B1组、B3组的钠离子浓度均显著升高(P<0.05),但上述指标改变均无毒理学意义。各组大鼠组织病理学检查均未见与给药相关的蓄积性或延迟性毒性病理改变。结论小儿复方鸡内金咀嚼片未见明显毒性反应剂量为3 g/kg,相当于临床拟用剂量的48倍。

全三七片单次和重复给药毒性评价研究

目的 在GLP条件下开展单次给药和重复给药毒性实验,观察全三七片的毒性作用和可逆性,推测毒性靶器官或靶组织,预测临床试验的安全剂量范围,为全三七片的安全性提供试验依据。方法 采用SD大鼠为实验系统,通过观察一般临床体征,称量体质量,评价摄食、饮量,检测血液学、血凝、血清生化学指标和生物标志物,称量脏器重量,计算脏器系数及对主要脏器组织进行病理学检查等方法,评价全三七片24 h内大剂量给药和连续13周持续给药对动物可能产生的毒性及其严重程度。结果 (1)全三七片24 h内2次灌胃的最大给药量为20.0 g·kg^(-1),给药后动物体质量正常增长,观察期内未见动物死亡和出现异常体征。(2)分别以1.5、2.6、6.8 g·kg^(-1)(简称:低、中、高剂量组)重复灌胃给予全三七片13周,可使SD大鼠出现稀便和/或软便及周平均摄食量和饮水量增加,中、高剂量组大鼠体质量增长略缓慢,高剂量组雌鼠血小板膜蛋白-140(GMP140)和雄鼠的红细胞(RBC)、网织红细胞(Retic)计数及百分比、甘油三酯(TG)轻微降低,高剂量组雌鼠肝系数(脏体比)和中、高剂量组雄鼠肝、肾系数(脏体比)增大,上述指标停药后均能恢复正常或呈恢复趋势。结论 (1)全三七片24 h内大剂量给药(相当于临床最大拟用剂量的665倍)具有较高的安全性。(2)全三七片重复给药13周的无不良反应剂量(NOAEL)为1.5 g·kg^(-1)(相当于临床最大拟用剂量的50倍),提示受试物具有较宽的安全剂量范围,但在临床使用过程中应密切关注胃肠系统功能并避免与有类似不良反应的药物合用。

鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验

目的研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。方法鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g·kg^(-1)的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.70、5.40 g·kg^(-1),鱼腥草饮片1.35、5.40 g·kg^(-1),连续3个月对SD大鼠灌胃给药,恢复期4周,进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查。结果鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以7.2 g·kg^(-1)对SD大鼠单次灌胃给药,未见明显毒性反应;鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药3个月,各剂量组各项检查均未见异常。结论鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对SD大鼠的最大耐受剂量(MTD)>7.2 g·kg^(-1)。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对SD大鼠连续灌胃给药3个月的无毒作用剂量(NOAEL)为6.4 g·kg^(-1)。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下,SD大鼠毒性反应无明显区别。

菲牛蛭冻干粉的重复给药毒性研究

通过观察啮齿类动物SD大鼠长期灌胃给予菲牛蛭冻干粉后产生的毒性反应及其严重程度,对菲牛蛭冻干粉进行重复给药毒性的研究,为其药用安全性评价提供科学依据.将SD大鼠随机分为溶媒对照组(无菌注射用水)、菲牛蛭冻干粉高、中、低剂量组(3.24、1.08和0.54 g/kg),给药质量浓度分别为205.5、67.5和33.75 mg/mL,给药体积以每周称量体重计算,每周连续灌胃给药6 d,给药周期6个月,末次给药后恢复8周.对其进行临床指标检测、脏器重量称量、血液学检查、血清生化检查、组织病理学检查,从而评估菲牛蛭冻干粉的毒理学安全性.结果在连续给予SD大鼠菲牛蛭冻干粉6个月后,各项指标均未发现与供试品相关的毒性变化.本试验条件下,SD大鼠给予高、中、低剂量菲牛蛭冻干粉未见明显毒性作用.

大叶千斤拔和蔓性千斤拔对大鼠重复给药的毒性研究

目的观察SD大鼠连续3个月经口灌服不同剂量大叶千斤拔干膏粉和蔓性千斤拔干膏粉的毒性反应与差异,为临床用药提供参考。方法选用检疫合格的SD大鼠150只,雌雄各半,按性别、体重随机分为空白对照组,大叶千斤拔低、高剂量组(7.6、61.0 g生药·kg^(-1)),蔓性千斤拔低、高剂量组(6.9、60.6 g生药·kg^(-1)),共5组,每组30只动物,各给药组按10 mL·kg^(-1)灌胃给药,每日一次,连续90 d(3个月)。给药期末及恢复期末分别观测各组动物的体重、摄食量、血液学、血液生化、凝血、尿液及组织病变情况。结果与同期空白对照组比较,大叶千斤拔和蔓性千斤拔各剂量组动物体重、摄食量、血常规、血液生化、凝血、尿液指标及组织病理学检查均未见与药物相关的毒理学异常。SD大鼠经口灌服千斤拔3个月,大叶千斤拔和蔓性千斤拔未见明显毒性反应剂量(NOAEL)分别为61.0 g生药·kg^(-1)(相当于成人临床拟用剂量的22.6~67.8倍)、60.6 g生药·kg^(-1)(相当于成人临床拟用剂量的22.4~67.3倍)。结论大叶千斤拔和蔓性千斤拔安全性较好。

《医学衷中参西录》药物炮制撷英

张锡纯《医学衷中参西录》中有关药物炮制的内容非常丰富,在药物的净制方面,主要有麻黄去节、桂枝去皮、蜈蚣去头、竹茹的入药部位等;在药物的切制方面,主要有茯苓切片、用隔纸焙代替植物叶片使乳香、没药去油、五味子捣碎、石类药物轧细等;在矿物药炮制方面,主要有石膏、代赭石、赤石脂均宜用生品不需煅制,朱砂人工合成者不宜入药,并列举了玄明粉与黑锡丹的制作方法;动物药的炮制方面,龙骨、牡蛎、石决明、水蛭、全蝎均主张用生品,并列举了血余炭的制作方法;毒性药物的炮制方面,主要有鸦胆子不可使皮破并宜装入龙眼肉中吞服,市售半夏要漂去矾味并阐述了制作半夏的方法,拟定了马钱子新的减毒增效炮制方法;药物炒炭方面,除血余炭外,鲜用炒炭药物;药物发酵方面,认为麦芽虽为脾胃之药,而实善舒肝气;酒曲调气破癥的作用较神曲强,但是神曲性更平和,更适于健胃消食。

通微消痔颗粒单次给药及重复给药毒性研究

目的考察通微消痔颗粒(TWXZ)单次给药和重复给药毒性反应。方法选取40只昆明小鼠按体重分层随机分为空白对照组和TWXZ组,每组各20只,采用最大耐受量试验法考察单次给药毒性。80只SD大鼠按体重分层随机分为空白对照组,TWXZ高、中、低组,每组各20只,每天灌胃给药1次,TWXZ高、中、低剂组按剂量给药(42.0、21.0、10.5 g生药/kg),空白对照组给等体积水,连续30 d,以体重、血生化、血常规、脏器系数、组织病理学检查为指标,评价停药24 h及14 d对大鼠的毒性作用。结果昆明小鼠单次给药毒性试验TWXZ最大耐受量为84 g生药/kg,相当于人日剂量(0.7 g生药/kg)的120倍,给药后小鼠体态、行为、食欲、排便无异常。SD大鼠重复给药毒性试验中,与空白对照组比较,停药24 h和14 d TWXZ高、中、低各剂量组大鼠体重增长和血生化、血常规检查未见异常。摄食量和血常规检查差异在允许范围内,主要器官病理学检查亦未发现明显与药物毒性相关的组织形态学改变。结论拟定的剂量、用法与疗程使用TWXZ安全可靠。

4-甲基环十五烷酮单次给药毒性试验研究

目的研究单次灌胃给予4-甲基环十五烷酮(4-methylcyclopentadecanone,4-MCPC)对Beagle犬和小鼠产生的毒性。方法采用经典的半数致死量法(LD 50法)和最大给药量法分别进行小鼠和Beagle犬单次给药毒性试验,动物分组后灌胃给予不同剂量的4-甲基环十五烷酮,给药1次,给药后观察动物毒性反应,检测动物体重、死亡率、血液学、血液生化学等指标,药后14 d观察结束剖检,检查主要脏器的病变。结果小鼠单次给予4-甲基环十五烷酮的半数致死量为9.41 g·kg^(-1),死亡鼠急性毒性症状主要为水样便、竖毛、俯卧不动、翻正反应消失继而死亡。Beagle犬单次给予4-甲基环十五烷酮的最大给药量为18.40 g·kg^(-1),最大耐受量为1.56 g·kg^(-1),Beagle犬毒性症状主要为稀便、呕吐、精神萎靡、厌食、活动减少等反应。临床检验结果显示18.40、12.24 g·kg^(-1)剂量下Beagle犬凝血酶时间(TT)明显延长,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)显著升高。结论4-甲基环十五烷酮对小鼠和Beagle犬的急性毒性较小,安全范围较大。

健脑丸对大鼠的重复给药毒性试验研究

目的:考察健脑丸重复给药对大鼠的毒性反应及恢复情况,评价药物安全性,为临床用药提供依据。方法:30只大鼠随机分为给药组和空白对照组,每组15只,雌雄各半,给药组每日以健脑丸临床剂量的50倍(2 mL/100 g,1.875 g·kg^(-1))灌胃1次,对照组每日以蒸馏水(2 mL/100g)灌胃1次,每周6天,连续26周。停药后每组处死2/3大鼠,分别观察各项指标及基本情况;剩余大鼠继续喂养4周后取材,并观察停药后动物各项指标及基本情况。结果:连续给药26周以及停药恢复4周各组大鼠的外观、行为活动等一般生命体征状况良好,极少数检测指标有统计学上的差异;两组病理检测个别大鼠个别脏器有轻微病变,但各组之间无明显差异,以上变化可能均为大鼠的自发病变,与药物无关。结论:健脑丸以相当于临床剂量的50倍对SD大鼠灌胃给药26周及停药恢复4周,均未出现明显的毒性反应,故该药物重复给药安全性良好。

局部给药毒性试验设计、关注点及案例分享

局部给药毒性试验为药物临床前安全性评价的组成部分,《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》(简称指导原则)对局部给药毒性试验的试验方法、剂量设计等进行了详细的描述,然而由于药物类型众多和药物作用机制不同,在实际试验过程中,试验方法、剂量设计并不一定能完全按照指导原则进行操作。本文选用部分案例总结了部分无法完全参考指导原则的药物在进行局部给药毒性试验时的试验方法、剂量设计及关注点,以期为指导原则的补充及为局部给药毒性试验的设计及相关问题的解决提供参考。

SD大鼠灌胃妙茯止痛颗粒单次给药毒性试验

目的:通过对大鼠灌胃妙茯止痛颗粒后进行观测,阐明该药的急性毒性作用,为临床毒副反应监测提供依据。方法:本试验采用最大给药量法,灌胃给药。试验共给药2次,间隔4 h,每次给药剂量为20 g/kg,给药体积为40 mL/kg;另设溶媒对照组,每组20只,雌雄各半。观察给药后动物出现的中毒症状及中毒症状出现的时间、表现程度、发展过程。给药后连续观察2周,观察期结束剖检动物,观察主要脏器改变。结果:动物一般状况观察:给药当天,第一次给药后给药组所有动物均未见明显异常;第二次给药后给药组部分动物可见活动减少、竖毛,且4 h内未恢复。给药后第1天雌鼠No.23出现肛周污秽,雄鼠No.31~35出现肛周污秽。给药后第2天雌鼠No.23出现肛周污秽,雄鼠No.34出现肛周污秽。给药后第3~14天,所有动物外观、行为活动情况、呼吸状态、分泌物、排泄物等均未见异常。动物体重:试验期间,给药组雌雄鼠各阶段体重与溶媒对照组相比均无显著性差异。动物大体解剖:14 d观察期结束后对全部动物实施安乐死并进行解剖观察,所有动物心、肝、肾、脾、肺、胃肠等脏器均未见明显异常。结论:在本次试验条件下,SD大鼠24 h内2次灌胃给予妙茯止痛颗粒的最大耐受剂量(MTD)大于40 g/kg。

桃仁蛋白的单剂量及重复给药毒性试验

目的:通过桃仁蛋白单剂量及重复给药毒性试验,评价该药物用药安全性。方法:①单剂量毒性试验方法:在一日内单次给药。动物选择:昆明小鼠;给药途径:腹腔注射;②重复给药毒性试验方法:固定剂量每日连续给药。动物选择:W istar大鼠;给药途径:腹腔注射。结果:单剂量毒性试验结果提示,最大耐受剂量为300mg/(kg.d);重复给药毒性试验结果提示在给药期及恢复期对大鼠红细胞、白细胞、血小板等全血指标、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、总蛋白、白蛋白、胆固醇、血糖等血清指标均无明显影响;心、肝、脾、肺、肾等10个脏器大体标本外观、病理切片组织学结构无明显异常。结论:桃仁蛋白腹腔注射无急性和长期毒性作用。

复方蒲公英制剂幼龄大鼠重复给药毒性研究

目的依据国内外药品监管部门关于儿科用药非临床安全性评价技术指导原则要求,考察幼龄大鼠重复给予复方蒲公英制剂后的毒性反应,为儿童临床试验提供参考。方法144只幼龄(27日龄,Postnatal Day(PND)27)SD大鼠,随机分为溶媒对照组、低、中和高剂量组,每组36只,雌雄各半,分别每天灌胃(ig)给予纯水、复方蒲公英制剂1.2、3.8、12 g/kg,给药体积均为1 mL/100 g,每天2次,连续给药4周(28 d),恢复观察4周;于给药结束、恢复期结束检查时每组雌雄分别剖检10/18只、8/18只的动物。检测指标包括:常规毒性指标、生长发育、骨骼发育、行为学、性激素、免疫系统发育等。结果高剂量(12 g/kg)组大鼠出现流涎,雄性体重及顶臀长增长减缓、摄食量降低,以及红细胞系部分指标异常(红细胞、血红蛋白降低,网织红细胞升高等),血清生化学部分脂代谢、糖代谢相关指标异常(总胆固醇、甘油三酯、血糖下降),部分尿液指标异常(酮体、蛋白质、白细胞、比重、pH值、微白蛋白升高),脾重量及系数升高,雄鼠IgG升高;脾、肝轻微/轻度髓外造血以及骨髓红系造血细胞轻度增生等,上述现象均在给药结束4周后恢复正常;对性征发育、骨骼系统发育、生长激素、行为记忆、眼科、性激素、骨髓细胞形态学等指标均未见明显毒性影响;中、低剂量组未见明显毒性影响。结论在本剂量条件下,复方蒲公英制剂对幼龄大鼠(PND27~PND54)未观察到不良作用剂量(NOAEL)为3.8 g/kg;高剂量(12 g/kg)有一定的可逆性的毒性影响,主要毒性靶组织为血液红细胞。

对化学药物急性毒性试验的思考

急性毒性试验(acute toxicity),又称单次给药毒性试验(single dose toxicity),是指动物给药一次或24h内多次给药后,一定时间内所产生的毒性反应及死亡过程.从新药开发的客观规律来看,急性毒性试验处在毒理研究的早期阶段,所获得的信息有助于重复给药毒性试验的剂量选择,可初步揭示受试物可能的毒性作用靶器官,同时也会暴露一些迟发的毒性反应.另外,急性毒性试验的结果有时可用作Ⅰ期临床试验起始剂量选择的参考,并能提供一些与人类急性药物中毒相关的信息[1,2].在此就化学药物急性毒性试验发展概况、科学意义及相关技术指导原则的情况进行探讨.