生殖毒理学研究动物模型的建立方法及应用评价

生殖毒理学是指应用毒理学方法研究外来物质干扰卵子或精子生成的机制及其有害作用对后代影响的学科,研究内容包括受试物对亲代生殖功能的损伤作用和对子代胚胎的毒性评价。人们每天会接触到各种药品、化学品和环境污染物,这些物质是否具有生殖毒性,关乎子孙后代的健康,这就需要通过生殖毒理学研究来进行评价。由于生殖毒性评价的特殊性和重要性,国内外相关机构出台了相应的指导原则、国家标准或行业标准,均涉及动物实验。在生殖系统疾病研究中,目前开发出了很多研究重要生殖器官的动物模型,如睾丸和卵巢研究用动物模型。每种模型均涉及动物的选择、方法的建立和评价指标的量化,且各有其优势和局限性,研究人员使用时要根据试验需求和模型特点来综合考量。本文针对生殖毒理学研究中常用的生殖与发育毒性评价动物模型,包括生育力与早期胚胎发育毒性评价大鼠模型、胚胎-胎仔发育毒性评价大鼠模型、胚胎-胎仔发育毒性评价兔模型、胚胎-胎仔发育毒性评价小型猪模型、围产期毒性评价大鼠模型、胚胎发育毒性评价斑马鱼模型,化学药物和放射疗法诱导、自身免疫性和卵巢切除等方式引起的卵巢毒性评价动物模型,以及化学药物和环境因素引起的睾丸毒性评价动物模型,对这些模型的建立方法、应用范围和特点进行总结,以期为相关领域的研究应用提供参考。

3D类器官模型的研究进展及其在化学品毒理学评价中的应用展望

化学品毒理学评价主要采用2D细胞培养体系和动物实验模型,但2种模型均存在一定的局限性。2D细胞培养常用特定细胞系,与体内多细胞组织及其生理功能差异较大。动物实验耗时、昂贵,并受伦理学限制,且存在种属差异问题。3D类器官模型可模拟组织器官的复杂结构和功能,产生细胞间和细胞-基质相互作用,与体内生理反应更为相似,因此能更准确地反映毒性效应和机理。类器官模型在化学品毒理学评价领域具有良好的应用前景,将显著提升毒理学基础研究能力以及对化学品风险评价和管理的支撑作用,但相关研究尚处于起步阶段。本文从类器官的生理学特性、构建方法及组织类型等方面,重点讨论了类器官模型在化学品毒理学研究中的适用性,并提出了存在的挑战和对策。

肝脏体外实验模型在毒理学中的应用

简要介绍了肝脏体外实验模型,并简述了其在外源性化合物毒性、药物代谢和新药研发中的应用。

模型药物作为探针检测肝P450活性及在毒理学中的应用

本文综述了近１０年来对细胞色素Ｐ４５０亚型的命名以及应用模型药物作为探针检测肝Ｐ４５０活性的理论和实践的研究进展，比较了模型药物试验的几种采样方式的特点，列举了几种常用于毒理学研究中的模型药物及其特点。

转基因动物模型在毒理学中应用

一 从生物医学学科发展上说,21世纪可称为分子生物学世纪.在面向21世纪的预防医学体系中分子毒理学成为此体系中一项重要的内容.

转基因动物突变研究模型及其在遗传毒理学中的应用（续）

转基因动物突变研究模型及其在遗传毒理学中的应用（续）①黎怀星傅继梁第二军医大学基础部生物学教研室上海２００４３３（续上期封三）的ｐＨ值不适当也能产生脱嘌呤位点。因而在进行突变率分析时应采用标准化的突变测试过程，并分开计数扇形噬菌斑，否则将导致对突变率...

农药环境风险评估中常用的计算毒理学模型软件

农药的大量使用为我国带来了严重的环境和健康问题,仅依靠传统生物测试和环境监测的方法已经不能满足农药风险评估的需要。利用计算毒理学模型,可以实现农药的高通量风险评估。本文主要介绍了农药环境风险评估中常用免费的EPI Suite、QSAR Toolbox和PBT Profiler等定量结构-活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)模型软件和SCIGROW、PRZM-GW、China-PEARL和EQC等环境多介质模型软件,以期能为农药的风险评估和科学管理提供参考。

数学模型的法医毒理学应用探讨

在法医毒理学上,通常将一个机体视为一个系统,将生与死、健康与中毒等状态视为研究及观察中的系统的不同状态.各个状态并非孤立存在,当环境毒物引入系统,系统就会发生状态改变,不同的状态又呈现出不同的症状及表现。在这些错综复杂的联系中,数学模型恰恰可以定量地反应出某些变化与联系.

面向我国化学物质环境管理的计算毒理学模型评估思路及建设路径

计算毒理学模型正逐渐成为我国化学物质环境管理的重要工具之一。为了推动建立面向我国化学物质环境管理的计算毒理学模型评估方法体系,掌握模型评估核心技术,本文分析了我国发展和评估计算毒理学模型的必要性,总结了我国计算毒理学模型评估的管理需求,系统梳理了美国、欧盟、国际经济合作与发展组织(OECD)的模型评估方法。研究发现,发达国家普遍建立了一套相对完善的计算毒理学模型评估技术,构建了包含模型开发、评估、验证和应用的模型生命周期评估体系。当前,我国尚未建立计算毒理学模型评估技术方法,借鉴发达国家的经验做法,构建具有我国国情特征的计算毒理学模型评估体系,指导我国计算毒理学模型征集与评估工作,具有重要意义。

斑马鱼模型的毒理学研究进展及其在法庭科学中的应用前景

近年来,斑马鱼模型获得了国内外学者的广泛关注和认可。作为一种动物模型,斑马鱼因其易于饲养、便于操作和观察分析、模型研究结果与人体检测数据的可融合性高等特点而具有很大的研究价值,被应用于基础医学、临床医学、农业生产、生态毒理、司法鉴定等诸多领域。本文从斑马鱼的生物学特性出发,总结斑马鱼模型的毒理学研究进展,展望其在司法鉴定中的应用前景。

随机效应logistic回归模型在毒理学中的应用

近年来,毒理学中的统计分析方法发展很快,已逐渐形成生物统计学中的一个重要分支——毒理统计学。随机效应logistic回归方法是新近发展起来的一种处理某些毒理学资料的新方法。它以其科学性、先进性和适用性得到国外毒理学学者们的重视,随着计算机的发展,其应用日益广泛。

微宇宙理论及其在生态毒理学研究中的应用

简述微宇宙理论、发展史和主要类型 ,并着重综述了微宇宙在生态毒理学研究中的主要应用情况 ,以及与实验室单物种试验和野外试验比较微宇宙的优缺点 ,并对微宇宙的未来发展趋势也作了简要讨论。

寿胎丸的药效学和毒理学研究

寿胎丸对ＲＵ４８６和己烯雌酚所致的两种动物流产模型均有显著的保胎作用，能促进小鼠幼鼠的子宫和卵巢发育，并对正常和妊娠大鼠离体子宫平滑肌的收缩频率和活动力有明显抑制作用，能显著对抗催产素引起的大鼠离体子宫平滑肌的强直性收缩。寿胎丸对小鼠着床无明显影响，急性毒性、长期毒性和生殖毒性试验表明动物口服寿胎丸无明显的毒副作用。

辐射传输模型及其对长期航天的人体器官剂量和毒理学效应的预估

目前，人们开发了许多模型用来预估辐射剂量，例如由BELGIAN航空航天研究所开发的空间环境信息系统模型(SPENVIS)。该模型在用来描述辐射环境对微电子器件的影响和研究轨道碎片方面已被证明是非常好的工具。目前，研究人员正在评估该模型确定人体辐射剂量和剂量当量的适用性，他们发现该模型对不同屏蔽条件下深部剂量的计算值与利用HZETRN和PDOSE模型(这两个模型是大家共知的广泛用于确定人类探险飞行环境的)计算的结果相同。由于SPENVIS模型在计算LET粒子通量关系时对次级粒子只做了粗略的估计，所以它的这种估计和其他的模型有些不一致。由于在空间几乎所有的重要器官都会受到辐射引发的辐射病以及癌症对生命构成威胁，SPENVIS模型被用于计算造血器官的深部剂量。

火灾烟气毒理学的研究进展

了解火灾烟气毒理学及其研究方法的特点。①火灾烟气毒性作用的类型 :窒息或麻醉作用 ,包括CO ,HCN ,CO2 等 ;刺激性作用 ,如HBr ,HF ,HCl,NO2 等 ;③其他非常见毒理作用 ,如CH2 =CH CHO等 ,人在浓度为 30 μmol·L- 1的丙烯醛环境中滞留5～ 10min ,即可致命 ,目前其毒理作用不明。②烟气毒性的衡量标准 :LC50 ,表示 5 0 %致死率的烟气浓度。通常火灾烟气毒性评价中的暴露时间固定为30min ,动物观察是在暴露时间内和暴露后 14d观察期间总的死亡率 ;ρ5 0 ,表示 5 0 %的实验动物丧失行为能力的概率。该参数的优点是提供危险评价的标准更适合于为现场火灾的中消防人员及其他职业人员提供最佳的逃逸时间。③烟气毒性评估模型 :N 气体模型或FED模型。当模型的N值 (或FED值 ) =1时 ,测试的部分动物会死亡 ;<0 .8时 ,不会有动物死亡 ;>1.3时 ,所有测试动物全部死亡。用此模型研究发现烟气混合气体中NO2 和CO的毒性有协同作用 ,而NO2 和HCN的毒性有拮抗作用 ,但N 气体模型或FED模型存在 3方面的缺点 : 认为所有毒性气体具有共同的作用机制 ,因而这种模型剂量效应具有加和性 ; 不能解释由于动物的活动状况、动物种类的差异及CO2 以外的其他气体导致的气流变化 ; FED模型不能提供对丧失行为能力的估计概率。TGAS?

毒理学替代方法及其在新药安全性评价中的应用

目的药物安全性是决定新药研发成功与否的关键性因素之一。近年随着实验动物使用的4Rs(减少、替代、优化和可靠)原则的倡导与实施,整体动物试验面临严重挑战。毒理学替代法使用其他方法而不用动物进行实验,其范围包括用组织学、胚胎学、细胞学或计算机等方法取代整体动物实验,以低等动物取代高等级动物等。替代方法中采用离体细胞和培养的组织,完全脱离了整体稳态和内分泌调控,在投药的准确性和结果定量上均显示出其优越性。但其方法的建立和认可过程精细繁杂,近年国际上虽然开展了大量研究,但真正成熟的替代方法并不多。本研究对目前毒理学替代方法进行概述,并应用毒理学替代方法对DCK系列化合物的早期毒性进行评价,主要包括对其一般毒性和特殊毒性的筛选与检测。方法DCK(3′,4′-di-9-o-(-)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone,DCK)系列化合物是本所研发的一类具有三环香豆素骨架结构,起源于天然植物产物suksdorfin,能有效抑制HIV-1型病毒DNA-DNA双链的合成,且与其他药物有良好的协同作用,对耐药性病毒株有较好的抑制作用,具有良好的开发前景。本次研究采用MTT法观察化合物对CHL细胞的毒性作用,并利用细胞毒性IC50值对急性毒性LD50值进行预测;上下法检测其对小鼠的急性毒性;Ames波动试验、体外微核试验及胚胎中脑和肢芽细胞微团法检测其遗传毒性和致畸性。结果DCK(554、426、2016)系列化合物对CHL细胞的半数抑制剂量(IC50)分别为0.43、0.49和0.18mg/ml。急性毒性LD50的预测值分别为2093.6、2041.2和1316.4mg/kg。对小鼠的急性毒性LD50实测值均大于2000mg/kg。提示体外细胞毒性数据对化学物质的体内急性毒性具有良好的预测性。无论有无S9的代谢活化,3种新化学物质均未显示出遗传毒性。体外致畸性研究显示,3种化合物中,仅2016化合物能严重抑制胚胎中脑和肢芽细胞的分化,存在潜在的致畸性。对DCK系列化合物的药效学及毒理学结果进行综合分析,426毒性较低且对HIV具有较高的抑制活性。结论毒理学替代法从不同的毒性终点对新化学实体进行比较和筛选,在药物早期毒性评价中具有重要的作用,细胞毒性数据对化学物质的体内急性毒性具有良好的预测性。

皮肤毒理学的研究进展

随着相关学科的迅猛发展 ,皮肤毒理学在深入探讨各种理化因素对皮肤代谢作用的机理 ,建立灵敏而准确的实验方法及提高皮肤毒性的检测方法等方面有了长足的发展 ,为正确评价各种理化因素对皮肤毒作用的性质及危险度提供了可靠的依据。本文对皮肤毒理学研究的近况进行综述。