毒理学关注阈值(TTC)方法及其在化妆品原料风险评估中的应用

毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)是一种基于化合物结构及其结构相关毒性数据库的风险评估工具。文章对TTC数据库的发展、应用步骤及其在化妆品原料中的应用进行总结,并对TTC的前瞻性应用,包括在植物来源原料的应用、吸入途径毒理学关注阈值、内部毒理学关注阈值、皮肤致敏阈值等进行了介绍,旨在为化妆品原料安全性评价中规范使用TTC方法提供参考。

毒理学关注阈值方法在食品接触材料风险评估中的应用

食品接触材料中包含诸多有意添加的化学助剂,在生产和使用过程中还会引入大量非有意添加物。食品接触材料中的有意和非有意添加物质种类繁多,难以得出所有物质完整的毒理学数据;而且食品接触材料中存在一些低暴露量的物质,它们对人体造成的风险较小而不必要进行传统的风险评估。毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)方法作为一种新的风险评估工具,可以对缺乏完整毒理学数据且暴露量较低的化学物质进行风险评估。本文综述TTC方法对食品接触材料中的物质(结构确定和结构未知的物质)进行风险评估的具体应用。对结构已知的物质,可以参照欧洲国际生命科学学会(European International Life Sciences Institute,ILSI)专家组提出的TTC决策树方法;对于未鉴定结构的物质,可以引用一个分步分析的方法,得出未知物质是否需要进行安全关注。本文还指出了TTC方法在食品接触材料风险评估中应用的难点和今后需解决的问题,可为食品接触材料中缺乏毒性数据物质的风险评估提供依据。

毒理学关注阈值(TTC)在医疗器械生物学评价中的应用

毒理学关注阈值(TTC)是一种建立在与化合物结构相关的毒性数据库基础之上的风险评估方法,现已被全球多个国家和地区用于食品包装材料和添加剂等的安全性风险评定。医疗器械毒理学风险评估为医疗器械生物学评价的重要组成部分,将TTC方法应用到医疗器械中可沥滤物的风险评价可以有效减少或豁免某些不必要的生物相容性试验,但同时也需要考虑不同接触时间和接触途径对TTC适用性的影响。该文重点就TTC在医疗器械生物学评价中的适用性进行分析,旨在为将来TTC在医疗器械生物学评价中的应用奠定基础。

危险度评价中的毒理学关注阈值原则

毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)原则作为一项新的危险度评价原则,已经相继被多个国际组织认可和采纳,并成功应用于评价食物中低水平暴露的化学物质和调味料等物质的毒理学安全性,并在其它领域也显示出潜在应用价值。本文就TTC原则的概念、与毒理学毒性终点之间关系、TTC决策树的应用以及在危险度评价中的作用作简要综述。

毒理学关注阈值(TTC)方法的历史演化与发展

毒理学关注阈值(TTC)的概念是指,对化学品建立一个人体暴露阈值,当低于该阈值时化学品对人体健康无明显的风险。TTC方法从提出至今已将近半个世纪,并经历了一个不断完善和发展的过程。本文主要从TTC方法的建立、发展、改进等方面进行了探讨。TTC方法最初被用于食品接触材料中安全阈值的确定。之后,人们对经口的非致癌毒性终点的无明显作用剂量(NOEL)进行了分析,发展出了以结构类为基础的多层次TTC方法。这种以结构类为基础的多层次TTC方法后来被联合国粮农组织/世界卫生组织(FAO/WHO)食品添加剂联合专家委员会(JECFA)和欧洲食品安全局(EFSA)等组织所采用,并在此基础上进行了发展和改进。TTC方法现已经在低人体暴露水平的化学物质风险评估中得到了广泛的应用,避免了大量不必要的,过于详细的研究,以及广泛的毒理学实验。TTC方法也为那些用量极低并且缺乏完整毒性数据的化学物质的风险评估提供了一条可行的途径。

毒理学关注阈值在药物与包装系统相容性研究及评价中的应用

毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)是化学物质风险评估的方法之一,该方法被定义为:针对所有化学物质的一个暴露水平,当低于该暴露水平时,无论是否获得化学特异性的毒性数据,在终身服用的情况下对人体健康都不会产生明显的危害。该评估方法与传统的毒理学构效关系方法不同。TTC法提出至今已半个世纪,最初应用于食品包装的安全性评价,逐渐推广,并被药品监管部门所采纳。本文介绍了国内外药品监管机构对与药物结构相关的杂质与由包装容器引入的杂质在管理和评价方面的差异,分析了TTC概念在风险性评估中的引入原因及发展,以及在药物与包材相容性研究及评价中的应用和发展。

毒理学关注阈值方法在农药活性成分转化产物慢性膳食风险评估中的应用

目的以氨基甲酸酯类农药抗蚜威为模式化学物，建立可用于农药活性成分转化产物的慢性膳食暴露评估方法。方法建立基于Cramer结构分类的毒理学关注阈值（TTC）决策树方法，利用Lazar软件对7种抗蚜威活性成分转化产物（R34836、R34885、R35140、R31805、R34865、R16210和R16192）的遗传毒性进行预测。利用2002年中国居民营养与健康状况调查数据和2011年全国污染物监测网中抗蚜威活性成分残留的监测数据，估计我国全人群以及不同年龄组人群抗蚜威活性成分转化产物的慢性膳食暴露，并按照Trc决策树方法对其进行风险评估。结果在抗蚜威活性成分转化产物的慢性膳食暴露中，2—6岁年龄段的均值和高端（第97．5百分位数，B97.5）暴露量均最高，7种转化产物即R34836、R34885、R35140、R31805、R34865、R16210和R16192的平均暴露量分别为0．0290、0．0207、0．0015、0．0320、0．0005、0．6918和0．1274μg/kg，高端暴露量分别为0．0817、0．0581、0．0042、0．0900、0．0014、1．9459和0．3585μg／kg。其中又以转化产物R16210的慢性暴露最大，分别为0．6918、1．9459μg／kg，分别占Trc阈值的46．12％和129．73％。结论TTC决策树方法是一种有效的风险评估工具，可用于农药活性成分转化产物的优先筛选和初步评估。

利用Toxtree平台预测中草药重要成分的毒理学关注阈值

目的通过对中草药重要成分进行毒理学关注阈值(Threshold of toxicological concern,TTC)预测,以建立针对中草药成分毒性筛选和危险评定方法。方法利用本研究已建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,Toxtree平台中的Cramer决策树,扩展的Cramer决策树和Krose TTC决策树3个软件预测中草药重要成分的TTC。结果本研究无法获得暴露数据,只能得到中草药重要成分的TTC值,因此简化了Krose TTC决策树。对984个中草药重要成分进行TTC预测,发现共有255个中草药成分具有遗传毒性结构预警,预测的TTC为每人0.15μg/day;共有729个中草药成分无遗传毒性结构预警,预测的TTC分为I、II、III三类,每类分别有141、9、579个,对应的TTC分别为每人1 800、540和90μg/day。对具有代表性的黄酮类化合物的无遗传毒性的III类各化学物进行列表分析。结论 TTC方法可对暴露量低或者缺乏毒性资料的中草药重要成分进行毒性预测,为危险评定提供有价值的初步信息,并可评价进一步试验的优先性。

毒理学关注阈值(TTC)在化学物质风险评估中的应用

毒理学关注阈值方法是一种毒理学风险评价工具,当人体暴露剂量低于化学品的毒理学关注阈值时,该化学品对人体健康造成负面影响的可能性很低。TTC方法最早用在食品包装材料方面的风险评估,目前TTC方法已应用于食品包装物、食用香料、药物、工业化学品、化妆品等领域的安全性评价。TTC方法为化学物质的安全评价提供了有用的评价工具。

毒理学关注阈值应用研究进展

毒理学关注阈值是一种科学实用的食品中化学物风险评估方法，也是风险管理中对各种化学物风险评估的优先性进行识别和筛选的有效工具。但由于这一方法是在缺少常规的毒性资料的前提下，试图通过化学物的结构对化学物进行风险特征描述，所以在其应用方面目前仍然存在不少争议。本文结合毒理关注阈值方法的原理、要素及在应用方面的最新进展，就其在化学物风险评估中需要考虑的关键问题进行探讨和总结。

添加份暴露法和毒理学关注阈值法联合应用于食品用香料的风险评估

在我国,食品用香料是作为食品添加剂的一类进行管理的,国家标准《GB 2760-2011食品安全国家标准——食品添加剂使用标准》对食品用香料、香精的使用原则进行了规定,列出了允许使用的食品用天然（合成）香料名单,但有关食品用香料的安全性评价方面没有做出解释和说明;其他和食品用香料有关的标准即《GB 29938-2013食品安全国家标准——食品用香料通则》、

毒理学关注阈值方法的建立及其在食品接触材料评估中的应用

目的以邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)为模式化学物,建立可用于食品接触材料的毒理学关注阈值(TTC)风险评估方法。方法建立基于Cramer结构分类的TTC决策树方法;利用Cramer结构分类流程和Toxtree软件对DEHP进行Cramer结构分类;利用2002年中国居民营养与健康状况调查数据和部分食物中DEHP的监测数据,估计我国不同年龄组人群通过饮料、植物油、发酵乳、方便面、果冻、果酱的DEHP暴露量,并按照TTC决策树方法对DEHP进行风险评估;同时,采用传统的风险评估方法进行验证。结果 DEHP属于Cramer I类结构,其对应的TTC阈值为30μg/kg BW。我国居民的DEHP最大暴露量为4.06μg/kg BW,4个年龄组的最大暴露量为11.10μg/kg BW,分别占DEHP TTC阈值的13.5%和37.0%。按照DEHP的健康指导值———每日耐受摄入量(TDI)(50μg/kg BW)计算,全人群和4个年龄组的最大暴露量分别占TDI的8.1%和22.2%,两种方法的风险评估结果基本一致。结论 TTC决策树方法是一种有效的风险评估工具,可用于食品接触材料的优先筛选和初步评估。我国居民膳食DEHP的健康风险较低,不需要引起健康关注。

基于毒理学关注阈值方法的邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二乙酯的风险评估

目的运用毒理学关注阈值(TTC)方法对邻苯二甲酸二甲酯(DMP)和邻苯二甲酸二乙酯(DEP)两种邻苯二甲酸酯类物质进行风险评估。方法利用TTC决策树方法和Toxtree软件对DMP和DEP进行Cramer结构分类;利用2002年中国居民营养与健康状况调查数据和24类主要食物中DMP和DEP的含量数据,估计中国不同年龄组人群DMP和DEP的膳食暴露量,并按照TTC决策树方法对其进行风险评估。结果 DMP和DEP属于Cramer I类结构,其对应的TTC阈值为30μg/kg BW。中国居民的DMP和DEP最大暴露量分别为2.43和1.72μg/kg BW,占TTC阈值的8.10%和5.72%;划分成8个性别年龄组后的最大暴露量分别为2.01和1.44μg/kg BW,占TTC阈值的6.71%和4.79%。结论中国居民膳食DMP和DEP的健康风险较低,不需要引起健康关注。

毒理学关注阈值在化妆品安全评估中的应用

毒理学关注阈值方法是一种适合用于评估缺乏毒性资料但化学结构明确且人体暴露量很低的化学物安全性的方法,其在欧盟已被广泛使用于化妆品的安全评估,我国也将其纳入到了2021年颁布的《化妆品安全评估技术导则》中。本文主要从毒理学关注阈值方法的发展历程出发,对方法的原理、概念、数据库的建立等内容进行阐述,并以植物提取物和皮肤致敏阈值的建立为例,就其在化妆品安全评估中的应用进行了探讨。

可提取物与浸出物的毒理学风险评价策略

生产用一次性组件与容器密闭系统中的可提取物和浸出物(extractable&leachable,E&L)安全性评估是药品上市申报的重要环节之一。E&L的毒理学评价是其安全性评估的重点内容,目前尚未有E&L毒理学评价的系统性指导法规,特别是多个毒理数据来源的合理选择,以及毒理数据缺乏的问题,是E&L安全性评估的难点。基于E&L安全性评估,重点介绍了安全阈值的确定策略,包括每日允许最大暴露量和日摄入量计算、多层次毒理学关注阈值的选择;相关毒理数据的选择和评价,包括毒理学观测指标和试验选择,以及关键毒性效应的选择。并结合实际事例,为解决E&L研究中安全性评估问题提供新思路,为药品研发及生产企业提供借鉴。

硅橡胶奶嘴中挥发性物质成分分析

目的溯源分析婴幼儿硅橡胶奶嘴的挥发性物质成分,评估健康风险。方法采用顶空气相色谱-质谱法挥发性物质非靶向筛查技术,分析挥发性物质总含量大于0.5%的硅橡胶奶嘴样品,通过100%迁移计算得到可能的最大迁移量。结果所测5种不合格硅橡胶奶嘴共检出16种挥发性有机物,包括环状/线性硅氧烷、醇类、醛类和芳香类物质。不同品牌奶嘴残留的挥发性物质种类区别较大。选择(+)-柠檬烯和正十三烷作为内标物进行半定量,依据标准限量和毒理学关注阈值法评估检出物的食品安全风险;多种硅氧烷的暴露量超过安全暴露阈值,需引起健康风险关注,特别是具有生物累积性的八甲基环四硅氧烷和十甲基环五硅氧烷。结论本研究开发的挥发性物质筛查和评估方法,适用于婴幼儿奶嘴的食品安全评价,样品检测结果表明,婴幼儿硅橡胶奶嘴中挥发性物质安全性需引起关注。

体外替代方法在医疗器械生物相容性评价中的应用

随着医疗器械产业的迅速发展和不断创新,医疗器械临床使用的安全问题日益突出。良好的生物相容性是医疗器械临床安全有效应用的先决条件,而动物试验目前是评价医疗器械生物相容性的重要手段之一。但在替代、减少和优化动物使用的3R原则的推动下,开展体外替代试验研究是全球发展的趋势。然而与化学品和化妆品相比,医疗器械领域的生物相容性评价体外替代方法研究进展缓慢。本文从监管层面分析开展体外替代试验的重要性,介绍已用于和可用于医疗器械生物相容性评价的体外替代方法,为后续开展医疗器械体外替代试验提供参考。

聚氯乙烯密封圈中环氧大豆油向食品中的迁移及其风险评估

目的研究带聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)密封圈的玻璃罐装食品中的环氧大豆油(epoxidized soybean oil,ESBO)的迁移规律,并对其进行风险评估。方法对112种带聚氯乙烯密封圈的玻璃罐装食品中的ESBO进行定量检测,计算其估计摄入量(estimated intake,ETI),同时对ESBO进行Cramer分类,并用毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)对其进行风险评估。结果调味酱中ESBO的含量最高,平均含量为4.58~263.50 mg/kg,其中14.63%超过了EU 10/2011限量要求;腌制果蔬中为5.04~13.78 mg/kg;油浸鱼中为0.05~15.31 mg/kg;而果酱、果汁等水基食品、咖啡等仅含有极少量的ESBO;ESBO的迁移受到脂肪含量、食品接触形式、储放时间等多种因素的影响。所测食品中ESBO的EDI有5.36%超过日耐受量(tolerable dailyintake,TDI)值;ESBO在Cramer分类中为ClassⅢ,其对应的阈值为0.09 mg/d,有74.11%的样品超过对应的阈值。结论相对于欧盟的限量要求,TTC法对ESBO的评估更加严格,ESBO存在较大的风险,需要进行更详细的安全评估。

聚乳酸发泡餐盒中两种爽滑剂向食品模拟物的迁移

使用气相色谱-质谱联用仪(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)建立了聚乳酸(polyactic acid, PLA)发泡餐盒中2种爽滑剂(硬脂酰胺和芥酸酰胺)的检测方法,并研究这2种爽滑剂向3种食品模拟物的迁移,PLA发泡餐盒在40℃和70℃下与异辛烷、无水乙醇和95%体积分数乙醇的双面接触;使用毒理学关注阈值法(threshold of toxicological concern, TTC)对餐盒中2种爽滑剂进行风险评估。结果表明,2种爽滑剂向95%体积分数的乙醇和无水乙醇的迁移量几乎相同,均高于在异辛烷中的迁移量;与芥酸酰胺相比,硬脂酰胺向食品模拟物中迁移的更快,有更高的迁移率,但由于芥酸酰胺在餐盒中的初始含量远大于硬脂酰胺,所以芥酸酰胺的迁移量要大于硬脂酰胺;从PLA发泡餐盒中迁移到食品模拟物中的硬脂酰胺和芥酸酰胺,其估计日摄入量(estimated daily intake,EDI)分别为0.34 mg/(人·d),0.73 mg/(人·d),均超过安全阈值0.09 mg/(人·d),说明该PLA发泡餐盒作为食品接触材料使用时要严格控制爽滑剂的用量,确保食品安全。

PVC/LDPE复合包装中13种化学物的迁移及安全评估

目的利用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS),对PVC/LDPE复合硬片包装中13种化学物向葡萄糖酸钙锌口服溶液及其模拟液的迁移进行研究,并进行安全性评估。方法配制体积分数为0.6%,1.25%,2.5%的乳酸溶液作为食品模拟液,按照GB 31604.1—2015的要求进行迁移实验。将口服液原液、模拟液浸泡液经过滤后进样,分别以H-ESI+和H-ESI−模式进行定量分析,并对结果采用毒理学关注阈值分析法(TTC)进行安全风险评估。结果口服液及其食品模拟物中的13种化学物在其对应浓度范围线性良好,R2均大于0.99,各个物质在3个浓度水平的加标回收率范围为82.7%~120%,相对标准偏差为1.1%~11%;各物质的迁移量均低于GB 9685—2016、TTC的规定限量及计算得到的理论允许迁移量。结论文中研究的检测方法可以灵敏、准确地测定葡萄糖酸钙锌口服溶液及其模拟液中13种目标化学物的迁移量。13种化学物来源可分为有意添加的塑料添加剂、非有意添加物以及溶剂残留,对其分别单独进行安全评估,结果显示,最大迁移量均低于限量要求,且暴露量均低于TTC法计算出的最大日摄入量。