新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对...新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。介于生物药和化学药之间的肽类药物,具有高活性和特异性,是由于与受体发生蛋白-蛋白相互作用,呈现广泛的互补性结合所致。人体许多激素是内源性多肽,在执行完生理功能后迅速被代谢失活以避免持续作用而引起不良反应。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是通过多种机制调控血糖维持血液中葡萄糖稳态的激素,半衰期很短,难以直接药用。利拉鲁肽作为GLP-1的改构物,经系统的氨基酸变换和探索在不同位置连接不同链长的脂链,提高了活性和稳定性,成为第一个基于GLP-1结构的降血糖药物。艾塞那肽是蜥蜴唾液中发现的毒蜥外泌肽的合成品,与GLP-1有相同的生理功能,虽是GLP-1受体强效激动剂,但与GLP-1的同源性较低,因而不被人体水解酶识别,稳定性强,成为未做改构直接药用的天然物合成品。肽化学的合成和纯化技术保障了这两个肽类药物的成功上市。关于GLP-1的基础和应用研究是长征性的接力赛,王明伟等作了全面的综述,读者可进一步参阅(de Graaf C, Donnelly D,Wootten D, et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein–coupled receptors:a long march to therapeutic successes. Pharmacol Rev, 2016, 68:954-1013)。展开更多
文摘新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。介于生物药和化学药之间的肽类药物,具有高活性和特异性,是由于与受体发生蛋白-蛋白相互作用,呈现广泛的互补性结合所致。人体许多激素是内源性多肽,在执行完生理功能后迅速被代谢失活以避免持续作用而引起不良反应。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是通过多种机制调控血糖维持血液中葡萄糖稳态的激素,半衰期很短,难以直接药用。利拉鲁肽作为GLP-1的改构物,经系统的氨基酸变换和探索在不同位置连接不同链长的脂链,提高了活性和稳定性,成为第一个基于GLP-1结构的降血糖药物。艾塞那肽是蜥蜴唾液中发现的毒蜥外泌肽的合成品,与GLP-1有相同的生理功能,虽是GLP-1受体强效激动剂,但与GLP-1的同源性较低,因而不被人体水解酶识别,稳定性强,成为未做改构直接药用的天然物合成品。肽化学的合成和纯化技术保障了这两个肽类药物的成功上市。关于GLP-1的基础和应用研究是长征性的接力赛,王明伟等作了全面的综述,读者可进一步参阅(de Graaf C, Donnelly D,Wootten D, et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein–coupled receptors:a long march to therapeutic successes. Pharmacol Rev, 2016, 68:954-1013)。
