控制血糖药物利拉鲁肽和艾塞那肽的研发

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。介于生物药和化学药之间的肽类药物,具有高活性和特异性,是由于与受体发生蛋白-蛋白相互作用,呈现广泛的互补性结合所致。人体许多激素是内源性多肽,在执行完生理功能后迅速被代谢失活以避免持续作用而引起不良反应。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是通过多种机制调控血糖维持血液中葡萄糖稳态的激素,半衰期很短,难以直接药用。利拉鲁肽作为GLP-1的改构物,经系统的氨基酸变换和探索在不同位置连接不同链长的脂链,提高了活性和稳定性,成为第一个基于GLP-1结构的降血糖药物。艾塞那肽是蜥蜴唾液中发现的毒蜥外泌肽的合成品,与GLP-1有相同的生理功能,虽是GLP-1受体强效激动剂,但与GLP-1的同源性较低,因而不被人体水解酶识别,稳定性强,成为未做改构直接药用的天然物合成品。肽化学的合成和纯化技术保障了这两个肽类药物的成功上市。关于GLP-1的基础和应用研究是长征性的接力赛,王明伟等作了全面的综述,读者可进一步参阅(de Graaf C, Donnelly D,Wootten D, et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein–coupled receptors:a long march to therapeutic successes. Pharmacol Rev, 2016, 68:954-1013)。

艾塞那肽促进葛根素改善高脂饮食糖尿病模型小鼠糖代谢作用的研究

前期研究发现葛根素通过上调胰岛β细胞GLP-1R(GLP-1 receptor)的表达保护β细胞,但葛根素综合降糖作用是否受到GLP-1R激活调控,尚未验证。本文采用GLP-1R激动剂艾塞那肽(exendin-4,Ex4)与GLP-1R拮抗剂毒蜥外泌肽9-39(exendin 9-39,Ex9-39),以高脂饮食(high-fat diet,HFD)诱导小鼠糖尿病模型,实验分为对照组、高脂组、高脂/葛根素组(300 mg·kg^-1·d^-1)、高脂/葛根素/Ex9-39组(Ex9-39:10 nmol·kg^-1·d^-1)、高脂/葛根素/Ex4组(Ex4:10 nmol·kg^-1·d^-1)。动物实验已获得南京中医药大学附属中西医结合医院动物伦理委员会批准(AEWC-025)。葛根素灌胃给药,Ex9-39与Ex4腹腔注射给药。给药10天,考察小鼠空腹血糖及口服葡萄糖耐量(oral glucose toler-ance test,OGTT),测定血清胰岛素等指标,检测肝脏AKT及FOXO1的变化。与高脂组相比,葛根素组小鼠空腹血糖与OGTT均得到有效改善,血清胰岛素水平升高,而胰高血糖素、甘油三酯及总胆固醇均显著降低(P<0.05)。Ex4对葛根素综合降糖的多项指标具有显著增强作用,而Ex9-39明显抑制葛根素的作用(P<0.05),提示葛根素作用依赖于GLP-1R激活。Western blotting分析显示,葛根素有效激活肝组织中AKT分子,并抑制转录因子FOXO1活性,其作用同样被Ex4有效促进,而被Ex9-39显著抑制。本研究表明,葛根素可通过激活GLP-1R通路改善HFD糖尿病小鼠的糖代谢,为葛根素的开发应用提供实验支撑。