比特拉韦关键中间体的合成工艺改进

本研究以N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(2)为起始原料,经缩合得N-叔丁氧羰基-D-丙氨肟酸(3),3与环戊二烯经氧化和Diels-Alder反应得[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4),4经催化氢化得到[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5),5再经水解、Boc保护、催化氢化和脱保护成盐制得比特拉韦关键中间体(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(1),总收率43%,产品纯度99.65%,ee 99.74%。其中,化合物5未见文献报道,5到叔丁基[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸酯(7)的合成路线亦未见文献报道。该路线中,2作为手性辅基对于Diels-Alder反应表现出很好的底物诱导作用,实现了不对称合成;反应条件温和,避免了原研工艺中易燃易爆等危险试剂的使用。

治疗人类免疫缺陷病毒感染的复方新药——Biktarvy~

Biktarvy~是治疗人类免疫缺陷-Ⅰ型病毒(HIV-Ⅰ)感染的复方新药,由HIV核苷类逆转录酶抑制药恩曲他滨(emtricitabine)、核苷酸逆转录酶抑制药富马酸替诺福韦艾拉酚酸(tenofovir alafenamide fumarate)和首次上市的HIV整合酶链转移抑制药比特拉韦(bictegravir)等3种固定剂量抗HIV药物组成,由美国Gilead Sci.Inc公司研制。2017年5月17日获得美国食品药品管理局(FDA)治疗儿科HIV-Ⅰ感染罕用药的资格认定,2017年8月10日取得FDA优先审评的待遇,2018年2月7日获准上市,用于治疗成人HIV-Ⅰ感染。该文对复方新药Biktarvy~的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。