基于CoMFA研究氟喹诺酮C-3噻唑酮衍生物抗胰腺癌活性

应用比较分子力场分析(Comparative molecular force field analysis,CoMFA)方法研究了18种氟喹诺酮C-3噻唑酮衍生物对胰腺Capan-1细胞的体外抗增殖活性(p A).训练集中14个化合物用于建立预测模型,测试集6个化合物(含模板分子和新设计的1个分子)作为模型验证.通过基于配体的原子契合的叠合方式,获得了训练集的统计显著模型.CoMFA模型使用3个主成分给出交叉验证系数(R 2 cv)值为0.436,非交叉验证系数(R 2)值为0.956,估计F值为72.217.结果显示,模型具有良好的稳健性与预测能力.基于CoMFA等高线图,揭示了该系列化合物抗增殖活性的一些关键结构因素.这些结果为理解其作用机制、设计具有高抗肿瘤活性的新型氟喹诺酮C-3噻唑酮类化合物提供有益的理论参考.

氟喹诺酮C-3均三唑衍生物抗增殖活性的QSAR研究

基于拓扑化学理论,用原子类型的电性拓扑状态指数(E_(A))描述了48个氟喹诺酮C-3均三唑衍生物分子的化学微环境。基于E_(A)和最佳变量子集回归,建立上述化合物对人白血病细胞(HL60)的抗增殖活性(p H)的定量构效关系(QSAR)模型。其最优四元(E_(8)、E_(13)、E_(19)、E_(42))模型的判定系数(R^(2))和逐一剔除法交叉验证系数(R_(cv)^(2))分别为0.853和0.813。经R^(2)、R_(cv)^(2)、F_(IT)、A_(IC)、F、V_(IF)等统计指标检验,所建模型具有良好的稳定性、相关性和预测能力。结果显示影响氟喹诺酮C-3均三唑衍生物对人白血病细胞(HL60)的抗增殖活性的主要因素是与靶标形成氢键,以及配位和疏水作用。

氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物抗肿瘤活性的QSAR研究

目的建立氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物对人白血病HL-60细胞、人胰腺癌Capan-1细胞及人肝癌Hep-3B细胞等的体外增殖抑制活性(pICj:pICHc、pICCa、pICHe)与电性距离矢量(Md)的QSAR模型,探讨其体外抗肿瘤作用的微观机制。方法按照分子的拓扑环境编程计算了氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物的电性距离矢量。运用最佳变量子集回归方法建立这些化合物对3种癌细胞的体外抗肿瘤活性的QSAR模型。结果对于pICHc的最佳三元线性回归模型的判定系数(R2)和逐一剔除法交叉验证系数Rcv2依次为0.957和0.928,相应pICCa模型为0.924和0.875,相应pICHe模型为0.833和0.720。通过R2、F、Rcv2、VIF、AIC、FIT等检验,上述模型具有令人满意的稳健性和预测能力。结论模型显示氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物抗肿瘤作用的可能机制是:1)氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物分子内极性基团与靶标生物大分子内的极性基团、金属离子之间的静电、氢键以及配位键是抑制肿瘤细胞生长的主要和共同作用力;2)抗肿瘤作用的次要、非共同作用力是它们之间的疏水作用;3)对不同的肿瘤细胞,存在各自特定的作用力。

氟喹诺酮(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性

为发现新型抗肿瘤绕丹宁不饱和酮衍生物,以氟喹诺酮酰胺骨架作为载体,设计合成了氟喹诺酮(绕丹宁α,β-不饱和酮)酰胺类目标化合物5a^5r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证。采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人Capan-1胰腺癌细胞及人HL60白血病细胞的体外增值抑制活性。结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性最强,尤其是芳杂环或苯环带有吸电子羧基及磺酰氨基类化合物的活性与对照抗肿瘤药物阿霉素相当。为此,氟喹诺酮(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物是一类有发展前景的抗肿瘤活性先导物。