1例中西药联合治疗曲氟尿苷/替匹嘧啶所致Ⅳ度骨髓抑制的十二指肠癌患者的药学监护

目的:探讨中西药结合的肿瘤临床药学监护模式。方法:临床药师对1例转移性肠癌患者使用曲氟尿苷/替匹嘧啶化疗后Ⅳ度骨髓抑制的治疗过程进行分析总结,并探讨Ⅳ度骨髓抑制发生的影响因素。结果:在配合临床医生进行中西医结合治疗的过程中,临床药师提出合理性建议,对患者进行药学监护并提供用药教育,使患者骨髓抑制情况明显改善后出院。结论:临床药师通过参与药学监护,使中西药治疗更合理,并提高患者用药依从性,保证患者用药安全和有效,体现了临床药师的服务价值。

曲氟尿苷替匹嘧啶在消化道肿瘤中的研究进展

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一种由曲氟尿苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)组成的口服化疗药物。体外和异种移植模型均证实TAS-102对5-氟尿嘧啶耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性。基于Ⅲ期临床试验中TAS-102为患者带来生存获益,目前已被批准用于转移性结直肠癌和胃癌患者的三线治疗。近年来,有研究初步表明TAS-102在各种消化道肿瘤中均有一定疗效。本文总结了TAS-102在消化道肿瘤中的临床应用,并对TAS-102联合其他抗肿瘤药物的合理性及临床获益进行综述。

脱氧氟尿苷冻干粉针剂的抗肿瘤作用研究

目的 :研究脱氧氟尿苷 (DFUR)冻干粉针剂 (DFURLP)对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性。方法 :以荷瘤小鼠的瘤重和生命延长率为指标 ,观察药物 (30 0 ,15 0 ,75mg·kg-1)的抗肿瘤活性。结果 :DFURLP(30 0 ,15 0mg·kg-1,iv)对小鼠移植性肉瘤 180 (S180 )、肝瘤实体型 (Heps)及子宫肉瘤 (U14 )的肿瘤生长具有明显的抑制作用 (P <0 .0 1) ,DFURLP(30 0mg·kg-1,iv)与DFUR(6 0 0mg·kg-1,ig)作用相近 ,DFURLP(30 0 ,15 0mg·kg-1,ip)能显著延长S180 ,Heps,EAC腹水型小鼠移植瘤的存活天数 ,而DFUR(30 0mg·kg-1,ig)对以上 3种腹水瘤无明显延长生命作用。结论 :DFURLPiv及ip对动物实验性肿瘤具有显著的抑制作用。

肝动脉灌注氟尿苷优化结直肠癌肝转移患者的化疗方案的探索性研究

【目的】评价mFOLFOX全身化疗的基础上联合肝动脉灌注氟尿苷(FUDR)治疗不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的临床疗效和安全性。【方法】2006年7月至2010年5月,入组48例患者行DSA导引下的经皮肝动脉药盒植入,导管头端置于肝固有动脉,每日用FUDR0.1～0.2mg/kg,同时加入地塞米松2mg,持续经药盒泵入肝动脉灌注14d;奥沙利铂85mg/m2,静滴2h,第1、15天;亚叶酸钙200mg/m2,静滴2h,第1、15天;5-氟尿嘧啶1400mg/m2,持续静滴22h,第1,15天;每28天重复化疗方案。按美国癌症研究所常见毒性判定标准3.0版评价不良反应。每2个治疗周期后按实体瘤的疗效评价标准(RECIST)评价客观疗效,并按照同时性或异时性肝转移、既往化疗史,动脉灌注FUDR的剂量进行分层分析。【结果】可评价疗效的48例患者均接受大于1周期的联合化疗,中位随访13个月后,全组病例的CR0例,PR36例(75%),SD9例(18.7%)。各分层亚组的客观有效率均大于63%(63%～85%)。其中12例(25%)患者转化为可手术切除和/或接受局部射频消融治疗。病例中常见不良反应为1～2度的血小板减少,白细胞减少,恶心、呕吐和腹泻,外周感觉神经毒性;Ⅲ级不良反应发生率8.3%。治疗过程中病情未进展的45例患者生活质量得到改善(P<0.01)。【结论】mFOLFOX全身化疗联合肝动脉灌注FUDR治疗不可手术切除的结直肠癌肝转移患者疗效确切,具有较高的客观有效率,不良反应可耐受,能保障患者的生活质量,是值得推广验证的新联合化疗方案。

5-氟尿苷的微生物转化

Conditions for biotransformation and purification of FUR were investigated.The result showed that when the cell concentration of E.aerogenes was 10%(w/v),the temperature and pH were 7.8 and 60℃ respectively,59.7% UR was converted to FUR.It also demonstrated that the ideal procedure for the purification of FUR is silica gel column chromatography by two elution systems (S 1∶CHCl 3∶CH 3OH∶H 2O 61∶13∶1,and S 2;CH 3COOCH 2CH 3∶CH 3OH∶CH 3COOH∶H 2O 12∶3∶3∶2)with the purity and yield of 98.0% and 86.0% respectively.

氟尿苷用于滋养细胞肿瘤治疗的临床药效学研究

目的 评价氟尿苷 (FUDR)用于滋养细胞肿瘤化疗时的临床疗效和不良反应并与氟尿嘧啶 (5FU)进行对比。方法 19名患者入选并被分入单药化疗组或联合化疗组。根据自身对照的原则 ,单药化疗组的 9名患者先后给予 5FU或FUDR ,联合化疗组的 10名患者先后给予FUDR +KSM或 5FU +KSM。记录化疗前后 β HCG水平 ,白细胞、中性粒细胞和血小板水平 ,消化道不良反应等 ,计算药物对肿瘤细胞的杀灭率 =log(β HCG化疗前/ β HCG化疗后)。结果 ①单药化疗FUDR组的肿瘤细胞杀灭率为 (1.4 7± 0 .86 ) ,5FU组为 (1.6 5± 0 .90 ) ,均有较好的疗效 (P =0 .6 815 )。②联合化疗时FUDR组的肿瘤细胞杀灭率为 (1.38± 0 .71) ,5FU组为 (1.4 0± 0 .91) ,无显著差异 (P =0 .96 78)。③FUDR单药化疗组与联合化疗组的疗效相比 ,差异不明显 (P =0 .84 2 1) ,5FU的单药化疗与联合化疗之间亦无差异 (P =0 .5 5 5 8)。④从不同疗程与肿瘤细胞杀灭率的关系看 ,单药化疗时 5FU组与FUDR组差异不大 ;而联合化疗时FUDR组的疗效恒定 (P =0 .990 3) ,而 5FU组的耐药性较为明显 (P =0 .0 2 6 6 )。⑤单药化疗时FUDR的血液毒性要显著强于 5FU ,而联合化疗时FUDR组与 5FU组的血液毒性相当。⑥ 5FU组严重消化道不良反应的发生率要明显高于FUDR?

人血清中氟尿苷的HPLC测定方法

目的 建立人血清中氟尿苷的HPLC测定方法。方法 取血清 2 0 0 μL ,以甲硝唑为内标 ,采用正丙醇 /叔丁基甲醚作为提取液进行两次提取。常温氮气下吹干 ,流动相复溶后进样分析。色谱柱 :Shim PackCLC ODS柱 ;流动相 :乙腈 磷酸缓冲液 水 (75∶10 0∶90 0 ) ;流速 :0 .6mL·min-1;检测波长 :2 6 8nm。结果 在 0 .0 0 5～ 0 .5mg·L-1的范围内线性良好 ,相关系数r=0 .9999(n =8)。低、中、高 3个浓度质控样品的批内RSD在 1.97%～ 4.0 9%之间 ,批间RSD在 3.19%～ 3.96 %之间 ,方法学回收率为10 0 .88%～ 10 7.0 0 % ,富集进样时 0 .0 0 1mg·L-1的氟尿苷血清标准品可被检出。结论 本方法灵敏度高 ,操作简便易行 ,为研究其临床药物动力学。

高效液相色谱法测定去氧氟尿苷在不同介质中的平衡溶解度和表观油水分配系数

目的测定去氧氟尿苷在不同介质中的平衡溶解度以及在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数。方法采用HPLC法测定去氧氟尿苷的浓度,采用摇瓶法测定去氧氟尿苷的表观油水分配系数。结果37℃,pH=7时去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度为2.570 1 g.L-1,在pH<5磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较低;去氧氟尿苷在正辛醇和水相中表观油水分配系数Papp为0.97;当pH<7时,受pH影响不显著,表现为亲水性。结论去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度及油水分配系数与介质的pH值有关,可以通过改变pH值,增加该药物新剂型的稳定性。

氟尿苷在大鼠子宫组织内的分布及药动学研究

目的 研究氟尿苷 (FUDR)在大鼠血清及子宫组织内的分布、代谢特征并进一步探讨FUDR与氟尿嘧啶 ( 5FU)转化关系。方法 建立了大鼠血清和子宫组织中FUDR及 5FU的HPLC测定方法。 13 0只雌性Wistar大鼠随机分组 ,尾静脉恒速输注FUDR或 5FU ,并按照设计的时间点断头放血 ,采集血及子宫组织标本 ,测定各标本中的FUDR及 5FU浓度。考察FU DR在大鼠体内的动力学特征及其与 5FU的转化关系 ,以及FUDR与 5FU在大鼠子宫组织的分布特征。结果 在本实验的剂量下 ,FUDR在大鼠体内呈现线性代谢特征 ,而其代谢物 5FU则符合非线性特征。静脉输注时 ,5FU具有较强的血液 /子宫组织穿透能力 ,其子宫组织 5FU浓度 ( 2 .19～ 5 .87) μg·g-1与血液浓度 ( 4.5 2～ 5 .41)mg·L-1相当。而输注FUDR时 ,子宫组织内的FUDR浓度很低 ,代谢物 5FU的浓度 ( 2 .5 3～ 5 .11) μg·g-1却与输注 5FU时的相当 ,而此时血清 5FU浓度 ( 0 .47～0 .83 )mg·L-1却远低于输注 5FU时的血清浓度。结论 FUDR具有更强的子宫组织亲和力 ,静脉输注FUDR后子宫组织内其代谢物

酶法合成2＇－脱氧－5－氟尿苷

本文采用大肠杆菌核苷磷酸化酶，以５－氟尿嘧啶（ＦＵ）、２＇－脱氧尿苷（ｄＵ）和磷酸盐为底物酶法合成２＇－脱氧－５－氟尿苷，实验结果表明，含１０ｍｍｏｌ／ＬｄＵ、３０ｍｍｏｌ／ＬＦＵ、１０－３０ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸盐的混合物加入５％培养２４ｈ的大肠杆菌湿菌体于ｐＨ７．０反应３ｈ，底物ｄＵ的转化率可达４５．９％。

氟尿苷二乙酸酯固体脂质纳米粒的制备

目的为了提高氟尿苷(FUDR)的疗效,降低其毒副作用而制备氟尿苷二乙酸酯固体脂质纳米粒(FUDRA-SLN).方法在吡啶和4-二甲氨基吡啶存在时,FUDR与乙酸酐反应,制备氟尿苷二乙酸酯,并测定其核磁共振氢谱.RP-HPLC测定其在正辛醇和磷酸盐缓冲液中的分配系数及不同pH缓冲液和组织匀浆中的稳定性.采用薄膜分散法制备FUDRA-SLN;透射电镜研究其形态、粒径及粒径分布;RP-HPLC测定载药量、包封率.结果制备成的FUDRA在弱酸性溶液中较稳定,在弱碱性溶液中水解较快;在血清和组织匀浆中易水解,在肝匀浆中水解最快;FUDRA分配系数为58.13.FUDRA-SLN粒径为(208±53)nm,载药量为7.63%,包封率为94.21%.结论FUDR转化成FUDRA后亲脂性大大增加;FUDRA-SLN包封率较高,粒径分布较均匀.

氟尿苷二丁酸酯固体脂质纳米粒的制备和肝靶向性研究

采用薄膜-超声分散法制备氟尿苷二丁酸酯(FUDRB)固体脂质纳米粒(FUDRB-SLN)和半乳糖苷(G2)修饰的FUDRB-SLN(FUDRB-G2SLN)。透射电镜研究其形态及粒径分布;凝胶色谱法测定载药量、包封率。结果表明,FUDRB-SLN和FUDRB-G2SLN的粒径分别为(137.5±11.1)nm和(95.0±10.7)nm,载药量分别为9.64%和8.56%,包封率分别为99.81%和96.23%。为比较其肝靶向作用,小鼠尾静脉给药后,HPLC法测定氟尿苷(FUDR)在血清及肝、肾、肺匀浆中的浓度,计算出FUDR-sol、FUDRB-SLN和FUDRB-G2SLN的肝靶向效率分别为2.56、5.90和8.28。FUDRB-G2SLN组480 min时在肝脏中仍可检测到FUDR。这些结果说明FUDRB-SLN和FUDRB-G2SLN在小鼠体内具有良好的肝靶向性,G2修饰的SLN是一种良好的药物载体,可使药物选择性地导向肝细胞,且具有缓释作用。

高效液相色谱法测定5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)粉针剂的含量

目的:建立氟尿苷(5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷)粉针含量测定的高效液相色谱法。方法:北京迪马C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,10 μm),流动相为甲醇-水-10%四氢呋喃(15:55:30),流速1.0 mL·min～1,检测波长269 nm。结果:在5～160 mg·L-1浓度范围内,浓度与峰面积呈良好线性关系(r=0.9998);加样回收率为98.5%,RSD为1.42%(n=5)。结论:本法简便、可靠,能够满足氟尿苷粉针的含量测定要求。

6种常见耐药标志物在氟尿苷耐药绒癌细胞系构建过程中的动态表达

目的:通过检测对氟尿苷(FUDR)耐药的绒癌细胞系构建过程中肺耐药相关蛋白(LRP)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、survivin、谷胱甘肽S-转移酶-π(GST-π)、多药耐药基因(MDR1)和多药耐药相关蛋白基因(MRP)6种常见耐药标志物的动态表达,探讨其耐药机制并进行耐药标志物的初步筛选。方法:用化学发光法和荧光定量PCR技术,分别检测不同浓度FUDR诱导的JEG-3细胞中β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)的分泌量和上述6种常见耐药标志物在耐药细胞构建过程中的动态表达。结果:不同基因在药物诱导过程中的变化趋势不尽相同。只有LRP基因的表达随着诱导药物浓度和肿瘤细胞耐药性的增加而逐渐上调。结论:耐药的产生是分阶段的,不同阶段有不同的因素参与。就目前的研究结果而言,只有LRP的表达变化与FUDR诱导浓度和耐药性有明显正相关,提示其可以作为绒癌对FUDR耐药的候选预测指标。

Box-Behnken响应面法优化去氧氟尿苷缓释片处方及其体外释放机制研究

目的响应面法优化去氧氟尿苷骨架片处方,并进行体外释放机制研究。方法以羟丙甲纤维素(HPMC K4M)为骨架材料,结合其他辅料混合均匀,以直接压片法制备去氧氟尿苷骨架缓释片。通过Box-Behnken响应面法(Box-Behnken designresponse surface methodology,BBD-RSM)对处方进行优化,研究优化处方的体外释药规律,并进行数学模型拟合。结果优化处方的去氧氟尿苷骨架缓释片体外释放性能良好,可持续释药24h,药物释放符合Ritger-peppas模型。结论通过BBD-RSM建立的模型可用于去氧氟尿苷骨架缓释片的处方优化,优化处方达到去氧氟尿苷缓释骨架片设计要求。

氟尿苷二醋酸酯固体脂质纳米粒的研制及质量评价

目的:对氟尿苷二醋酸酯固体脂质纳米粒的制备工艺和含量测定方法进行研究,并对其质量进行评价。方法:采用薄膜超声分散法制备氟尿苷二醋酸酯固体脂质纳米粒,并对其包封率、形态等性质进行研究。结果:制得氟尿苷二醋酸酯固体脂质纳米粒形态均匀圆整、粒径范围为(215.3±83.1)nm,包封率为98.27%,载药量为8.20%。结论:选择薄膜超声分散法制备氟尿苷二醋酸酯固体脂质纳米粒方法可行,为开发氟尿苷新型注射制剂提供了实验依据。

利用产气肠杆菌EAM-Z1转化合成5-氟尿苷的转化率影响因素的研究

利用产气肠杆菌EAM Z1转化合成5 氟尿苷,从筛选中间体稳定剂、底物流加、底物诱导、菌体冻融和石英砂研磨等方面研究转化率的影响因素,结果:(1)转化过程中加入40 mmol/L的硼砂可以将转化率达到75.56%,提高30.28%;加入10 mmol/L的甘氨酸可以使转化率达到61.92%,提高6.76%;(2)流加5 氟尿嘧啶可以将转化率提高到87.78%;(3)培养过程中加入尿苷诱导效果并不明显,尿苷浓度为 0.001 g/L时效果最佳,提高3.63%;(4)菌体冻融和石英砂研磨使转化率下降26%。

一种快速、高效分离微生物转化产物5-氟尿苷的方法

使用一种有效的柱色谱方法分离微生物转化产物5-氟尿苷。该方法采用干燥柱真空层析和三种不同的溶剂系统,使获得的5-氟尿苷的纯度达98%,收率为92%。该方法适用于从酶反应混合物中分离核苷类似物。

去氧氟尿苷及其代谢物在肿瘤病人体内药代动力学研究

目的:主要研究了去氧氟尿苷(5’－deoxy－5－fluridine)及其主要代谢物5－氟尿嘧啶在肿瘤病人体内的药代动力学特征。方法:肿瘤病人口服800mg去氧氟尿苷胶囊,采用高效液相色谱法(HPLC)分别测定肿瘤病人体内中的去氧氟尿苷和其主要代谢物5－氟尿嘧啶的血药浓度。结果:肿瘤病人体内去氧氟尿苷的血药浓度－时间曲线下面积AUC0-∞为:6.45±1.71mg·h·L-1末端相消除半衰期t(1/2)为:0.65±0.23h,峰时间和峰浓度分别为:1.00±0.37h和5.11±1.36mg·L-1。5－氟尿嘧啶的血药浓度－时间曲线下面积AUC0-∞为:222.7±86.3μg·h·L-1,末段消除相的半衰期t(1/2)为:0.65±0.50h,峰时间tmax和峰浓度Cmax分别为的0.93±0.26h和199.11±89.14μg·L-1。比较不同肿瘤病人的药动学参数,胃癌病人对去氧氟尿苷的吸收与肝癌和结肠癌病人有差异,去氧氟尿苷在不同肿瘤病人体内代谢成5－氟尿嘧啶未见明显差异。结论:去氧氟尿苷在三种肿瘤病人体内的吸收可能有差异,其主要药代动力学特征没见明显改变。

正交试验法优选氟尿苷二乙酸酯固体脂质纳米粒制备工艺

目的:优选氟尿苷二乙酸酯固体脂质纳米粒(FUDRA-SLN)的工艺条件。方法:以大豆磷脂为载体,采用薄膜超声分散法制备FUDRA-SLN,以包封率、形态为考察指标,设计正交试验优选工艺条件。结果:按最优工艺条件制得的FUDRA-SLN均匀圆整,粒径为(215±83)nm,包封率为98·27%,载药量为8·20%。结论:选择优化的薄膜超声分散工艺制备FUDRA-SLN,包封率及载药量高,适合于实验室制备。