5-氟胞苷和5＇-脱氧-5-氟胞苷的合成

5-氟胞嘧啶经苯甲酰化保护后分别与供糖体四乙酰核糖和5-脱氧三乙酰核糖缩合,再经氨解,以45.7%和42.6%的收率分别制得5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟胞苷。

一锅法合成N_4-乙酰-5-氟胞苷的新工艺研究

介绍了合成N4-乙酰氟胞苷的新工艺。在溶剂中5-氟胞嘧啶∶六甲基二硅胺烷(HMDS)∶三甲基氯硅烷(TMCS)∶四乙酰核糖(摩尔比)=1∶0.8∶0.8∶1,以无水四氯化锡为催化剂,一锅法合成5-氟胞苷,并以甲醇为溶剂直接用乙酐酰化得到N4-乙酰氟胞苷。总收率77%以上。

5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。

卡培他滨中间体5'-脱氧-5-氟胞苷的合成新方法

以5-氟胞苷为原料,在PPh3/Br2作用下,选择性地在5'羟基发生溴代反应,继而用Pd/C将溴原子还原脱除,以两步反应和52%的总收率得到标题化合物。该方法原料易得,路线简单,收率高,产物构型单一,为卡培他滨及该类化合物的合成提供了新的途径,具有潜在的应用前景。

抗癌新药氟胞苷

氟胞苷的问世为实体瘤的治疗提供了新的手段。本文对氟胞苷的作用机理、药代动力学及Ⅰ、Ⅱ期的临床试验研究进行了概述。

氟胞苷治疗晚期乳腺癌的研究进展

本文综述氟胞苷治疗晚期乳腺癌的研究进展。单用氟胞苷治疗晚期乳腺癌有效率25 %～46 % ,与阿霉素或表阿霉素联合应用有明显的效果 ,特别是蒽环类耐药的转移性乳腺癌病人用氟胞苷 紫杉特尔治疗显示有令人鼓舞的作用。由于本品有中等度毒性及新的作用机理 ,故无论单用和联合应用治疗乳腺癌患者都值得进一步评价。

己酮可可碱增强(E)-(2′)-脱氧-氟亚甲基胞苷的细胞毒性和对宫颈癌细胞的放射增敏作用

目的：观察己酮可可碱(pentoxifylline, PTX)对(E)－(2')－脱氧－氟亚甲基胞苷[(E)－2’－deoxy-2’-(fluoromethylene) cytidine，FMdC]的细胞毒性和放射增敏作用的影响。方法: 在人类宫颈癌细胞系C33-A和C4-I, FMdC和PTX的细胞毒性和放射增敏作用应用MTT和克隆形成分析。两种药物的细胞毒性相互作用应用Isoborogram分析。常规照射剂量2 Gy时的放射增敏比（sensitive enhancement ratio, SER）定义为2 Gy时对照组存活分数（survival fraction, SF）和药物处理组SF之比(SER2Gy)。结果：PTX增加FMdC 对C33-A和C4-I 细胞的细胞毒性，并呈剂量依赖关系。单药FMdC对C4-I和C33-A的50％抑制浓度（50％inhibition concentration, IC50）分别为139.5 nmol/L和46.7 nmol/L。在C4-I细胞，0.25 mmol/L、0.5 mmol/L和1.0 mmol/L PTX降低FMdC的IC50至58.0 nmol/L、40.6 nmol/L和20.9 nmol/L。在C33-A细胞，0.25 mmol/L、0.5 mmol/L和1.0 mmol/L PTX降低FMdC的IC50至32.1 nmol/L、23.3 nmol/L和9.1 nmol/L。Isoborogram分析表明, FMdC和PTX的细胞毒性效应为相乘作用。应用克隆形成分析，照射前用30 nmol/L FMdC处理指数生长期C33-A和C4-I细胞48 h或照射后立即单用0.25～1.0 mmol/L PTX, 均能观察到各自的放射增敏作用;

氟阿糖碘胞苷合成方法的研究

胞苷经乙酰化保护、水合肼选择性脱除2′-位乙酰基制得3,′5′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃糖胞嘧啶核苷,再与氟化二乙胺基硫(DAST)反应后在氨气饱和的甲醇溶液中脱除乙酰基,再在微波辅助下碘代制得抗病毒药氟阿糖碘胞苷,总收率42.3%。目标产物经1HNMR和13CNMR确证。

(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯的合成工艺改进

本文对(2’R)-N-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷3’,5’-二苯甲酸酯的合成路线进行了改进,以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸gamma-内酯3,5-二苯甲酸酯为起始原料,经过红铝还原,氯化,胞嘧啶活化,偶合,脱保护等反应步骤合成索非布韦重要中间体(2’R)-N-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷3’,5’-二苯甲酸酯,同时,为了适应大生产的环保要求,增加工艺三废中的胞嘧啶和氢氧化锡的回收改进。

从尿核苷合成异胞苷衍生物的简便有效方法

本文报道从5’-O-磺酰基2’,3’-O-异亚丙基尿核苷通过一步法合成N-烷基2’,3’-O-异亚丙基异胞苷和从5’-O-对甲苯磺酰基尿核苷合成5’-脱氧-5’-异丙氨基尿核苷.并对以上产物形成的机制作了探讨.

己酮可可碱对嘧啶拮抗物细胞毒性的影响

目的:观察己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)在体外对嘧啶拮抗物(E)-(2')-脱氧-氟亚甲基胞苷犤(E)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine,FMdC犦和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)细胞毒性的影响。方法:用MTT法检测PTX和FMdC或5-FU对人结肠癌细胞系WiDr的细胞毒性。用流式细胞仪检测FMdC和PTX的细胞周期效应。结果:0.25-2.0mmol/LPTX增加FMdC和5-FU的细胞毒性。2mmol/LPTX能使FMdC的半数抑制浓度(IC50)从80nmol/L降到24nmol/L;对5-FU的IC50从10μmol/L降到1.1μmol/L。Isoborogram分析表明,PTX和FMdC或5-FU的细胞毒性作用为相乘作用。在WiDr细胞,20-40nmol/LFMdC引起S期阻滞,并与浓度相关。20nmol/LFMdC时,S期阻滞仅在48h能观察到;30nmol/L和40nmol/LFMdC时,12h开始出现S期阻滞,24h达高峰,48h仍可见明显阻滞。0.5-2.0mmol/LPTX和30nmol/LFMdC共同处理细胞24h,PTX能去除FMdC引起的S期阻滞。0.5mmol/L和1.0mmol/LPTX将S期比例从64.6%分别减少到54.4%和39.3%。结论:PTX能增强体外FMdC和5-FU的细胞毒性,通过PTX去除S期阻滞,为提高嘧啶拮抗物的细胞毒性提供了一种有效途径。

己酮可可碱对(E)-(2’)-脱氧-氟亚甲基胞苷的放射增敏和细胞周期的影响

目的 观察己酮可可碱 (PTX)在体外对 (E) (2’) 脱氧 氟亚甲基胞苷 (FMdC)的放射增敏作用和放射引起细胞周期再分布的影响。方法 在人结肠癌细胞系WiDr进行克隆形成分析检测放射增敏效应。常规照射剂量 2Gy时的放射增敏比 (SERSF2 )定义为 2Gy时对照组存活分数 (SF)和药物处理组SF之比。流式细胞仪应用于分析照射、FMdC和PTX对细胞周期分布的影响。结果 照射前用 30nmol/LFMdC处理WiDr细胞 48h或照射后立即单用 0 .5～ 1.0mmol/LPTX 14d均能观察到各自的放射增敏作用。 30nmol/LFMdC和 0 .2 5～ 1.0mmol/LPTX的SERSF2 分别为 1.0 9和 1.0 2～ 1.2 4。30nmol/LFMdC和 0 .5mmol/L或 1.0mmol/LPTX联合应用时 ,SERSF2 分别增加至 1.5 0和 1.6 6。PTX增强FMdC的放射敏感性。流式细胞仪分析表明 ,在非同步化WiDr细胞 ,放射引起G2 期阻滞和剂量有关。G2 +M期阻滞在照射后 6h可检测到 ,12h达高峰。照射前应用 30nmol/LFMdC能够使放射引起的G2 +M期阻滞增多 ,但PTX能显著去除G2 期阻滞。结论 己酮可可碱增强FMdC放射增敏作用和G2

(E)-(2’)-脱氧-氟亚甲基胞苷的体外放射增敏作用

目的 观察一种新的核苷酸类似物 (E) (2’) 脱氧 氟亚甲基胞苷 (FMdC)在体外的放射增敏作用。方法 在结肠癌 (WiDr)和宫颈癌 (C33 A和C4 I)细胞系进行克隆形成试验。常规照射剂量 2Gy时的放射增敏比 (SERSF2 )定义为 2Gy时对照组存活份数 (SF)和药物处理组SF之比。结果 FMdC增加WiDr细胞的放射敏感性 ,并呈时间依赖关系。照射前用 30nmol/LFMdC处理WiDr细胞 6～ 72h ,在 6、12和 2 4h未能观察到放射增敏作用。放射增敏作用仅在 48和 72h出现 ,其SERSF2 分别为 1.33和 1.79。当高剂量FMdC(30 0nmol/L)处理WiDr细胞 6、12和 2 4h ,各时间点均可见放射增敏效应。相应的放射增敏比SERSF2 分别为 1.19、1.73和 3.5 0。FMdC的放射增敏作用和药物剂量相关 ,2 0～ 5 0nmol/LFMdC处理细胞 48h ,SERSF2 从 1.15增加至 2 .2 8。用 30nmol/LFMdC处理C33 A和C4 I细胞 48h同样可观察到放射增敏作用 ,SERSF2 分别为 1.32和 2 .0 8。结论 FMdC对结肠癌和宫颈癌细胞有明显的放射增敏作用 。

抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进

目的:改进抗肿瘤药物卡培他滨中间产物2′,3′,5′-O-三乙酰-5-氟胞苷的合成工艺。方法:2′,3′,5′-O-三乙酰-5-氟胞苷制备过程中,分别考察了用碳酸氢钠、碳酸钠、不同浓度氢氧化钠溶液中和反应液pH至中性对后处理操作及产品收率的影响。结果:用2mol/L的氢氧化钠溶液中和反应液至中性为最佳合成工艺。结论:改进后的合成工艺,简化了实验操作,降低了反应成本,提高了2′,3′,5′-O-三乙酰-5-氟胞苷的收率,使之达到88.5%。

肿瘤化疗药物的新动向及近期投入国内临床的抗癌药物

对近年肿瘤化疗研究的热点加以概述 ,并对近期应用于临床的抗肿瘤药物奥沙利铂、氟胞苷。

一种解决卡培他滨重金属超标问题的合成工艺

目的:改进抗肿瘤药物卡培他滨中间体产物5'-脱氧-2',3'-O-二乙酰-5-氟胞苷的合成工艺,解决生产遇到的成品重金属不合格问题,方法:5'-脱氧-2',3'-O-二乙酰-5-氟胞苷制备过程中,分别考察了用碳酸氢钠固体、2mol/L氢氧化钠溶液、碳酸钠固体中和反应液对后处理操作及产品质量的影响。结果:用碳酸钠固体中和反应液为最佳合成工艺。结论:改进后的合成工艺,简化了生产操作,解决成品重金属不合格问题。

Vacuum Ultraviolet Photoionization and Dissociative Photoionization of Capecitabine, 5＇-Deoxy-5-fluorocytidine, and 5＇-Deoxy-5-fluorouridine

Vacuum ultraviolet （VUV） photoionization and dissociative photoionization of capecitabine and its metabolites, 51-deoxy-5-fiuorocytidine （5＇-DFCR） and 51-deoxy-5- fiuorouridine （5＇- DFUR）, were investigated with infrared laser desorption/tunable synchrotron VUV photoionization mass spectrometry. Molecular ions （M＋） with small amounts of fragments can be found for these compounds at relatively low photon energies, while more fragment ions would be produced by increasing the photon energies. （M-H2O）＋, （base＋H）＋, （base＋2H）＋, （base＋30）＋, （base＋60）＋, and sugar moiety were proposed for these nucleoside drugs with similar backbones. Decomposition channels for the major fragments were discussed in detail. Moreover, ab initio calculations were introduced to study the dehydration pathways of three fluoro-nucleosides. Corresponding appearance energies for the （M-H2O）＋ ions were computed.