千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀工艺改进

以(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(Ⅱ)和1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(Ⅲ)为原料、三乙酰氧基硼氢化钠(Ⅴ)为还原剂、甲苯为溶剂,通过胺化还原、脱保护成盐、析晶改进了千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀的合成工艺。采用FTIR、LC-MS、XRD、1HNMR及旋光仪对产物进行了表征和测试。胺化还原和脱保护成盐反应的最佳合成工艺条件为:n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5,反应时间2~3 h。在该条件下,中间体3-({(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)噻唑烷(Ⅳ)的HPLC纯度为98.40%;当n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=1.0∶1.0∶3.5、反应时间4 h、析晶温度为0~5℃时,产物总收率为88.33%,HPLC纯度为99.95%,比旋光度[a]_(D)^(20)=–32.5°。

气相色谱法测定氢溴酸替格列汀中溴乙烷残留量

目的：建立氢溴酸替格列汀中遗传毒性杂质溴乙烷残留量的气相色谱（GC）检测方法。方法采用迪马 DM-624色谱柱（30 m×0.53 mm×3.0μm）；电子捕获检测器（ECD）；程序升温：初始柱温40℃，保持3 min，以20℃/min升温至200℃，保持5 min；进样口温度：210℃；检测器温度：210℃；载气：氮气；分流比：3∶1；进样量1μL。结果溴乙烷在0.75～6.75μg/mL与峰面积呈良好的线性关系（r=0.9997），最低检测限为0.26μg/mL。平均回收率为99.4%，RSD值为0.3%（n=9）。3批氢溴酸替格列汀样品中均未检测出溴乙烷。结论该方法简便、准确，重复性好，适用于氢溴酸替格列汀中溴乙烷残留量的控制。