一种基于主客体作用的氧化还原响应性宏观组装凝胶

以聚丙烯酰胺(PAM)为主链,分别将瓜环(Q[7])和二茂铁(Fc)嫁接于丙烯酰胺链制备主体凝胶七元瓜环-聚丙烯酰胺凝胶(Q[7]-PAM gel)和客体凝胶二茂铁-聚丙烯酰胺凝胶(Fc-PAM gel)。探究了主客体凝胶的宏观组装性能及对氧化还原刺激的响应性。结果表明:主客体凝胶能够进行宏观组装形成新的材料Q[7]/Fc-PAM gel,并且在氧化态时组装的凝胶会重新分裂,而在还原态时会再一次进行组装。

基于氧化还原响应型刺芒柄花素印迹的智能药物载体研究

尝试于分子印迹材料中引入具有电子得失响应的交联剂N,N′-双丙烯酰胱胺,结果成功制备了一种氧化还原响应型刺芒柄花素分子印迹聚合物(molecularly imprinted polymer,MIP),该材料对模板分子刺芒柄花素不仅具有良好的选择性(选择系数α2.851,相对选择性因子β7.898),而且还具有可降解、载药量高(优化条件下最大载药量值达31.170 mg/g)、氧化还原响应性强(还原条件下药物累积释放量达42.43%,而非还原条件仅为10.09%)等优点,这对抗氧化、预防骨质疏松、抗乳腺癌等的智能给药系统研究具有一定的参考价值。

聚水杨酸氧化还原响应型纳米载药系统的制备及体外评价

目的 将聚水杨酸(poly-salicylic acid,PSA)连接到羧甲基壳聚糖上,使其形成自组装纳米粒(nanoparticles,NPs),并进行表征和体外评价。方法 以O-羧甲基壳聚糖(O-carboxymethyl chitosan,OCMC)作为亲水骨链,通过二硫键将PSA连接在羧甲基壳聚糖上。利用核磁共振氢谱(1H-NMR)、红外光谱(IR)确证聚合物的结构;采用超声法制备自组装NPs,并对其粒径、Zeta电位进行表征;采用芘荧光探针法测定NPs的临界聚集浓度(critical aggregation concentration,CAC);测定载DOXNPs包封率和载药量;MTT试验考察载药NPs的体外抗肿瘤活性。结果 OCMC二硫键连接PSA NPs(OCMC-SS-PSANPs)的粒径为(148.5±2.3)nm;CAC值为(0.069 3±0.001 3)mg·mL^(–1);还原响应性和pH敏感性良好。DOX/OCMC-SS-PSANPs的粒径为(160.5±1.7)nm,载药量为(17.43±0.56)%,包封率为(89.67±1.23)%。MTT试验表明OCMC-SS-PSANPs具有良好的生物安全性;细胞摄取试验表明DOX/OCMC-SS-PSANPs在细胞内滞留时间更长。结论OCMC-SS-PSANPs粒径较小,具有良好的还原响应性、pH敏感性和生物安全性。OCMC-SS-PSANPs可作为兼具还原响应性和pH敏感性的纳米给药系统。

氧化还原响应性长链超分子超支化聚合物的构筑及药物控释研究

首先合成了一种同时含有端巯基、端炔基且具有β-环糊精(β-CD)/二茂铁(Fc)超分子主客体作用的AB2型长链大分子单体(MM),再利用其巯基和炔基的点击反应可以合成出氧化还原响应性长链超分子超支化聚合物(SHP).利用一维和二维核磁共振谱对MM和SHP的聚合物结构和超分子作用进行了表征和确认.动态光散射和透射电子显微镜测试结果表明:在水溶液中,SHP可自发地形成支化自组装形貌;而当加入H_2O_2后,由于β-CD/Fc主客体作用的解离,支化自组装体结构被破坏、且进一步二次组装球形胶束.对比于线型超分子聚合物自组装体,SHP具有更高的载药效率.利用紫外分光光度计测试载药SHP自组装体对抗癌药物阿霉素(DOX)的累积释放曲线发现H_2O_2可有效调控SHP自组装体中DOX的释放速率,即:当加入H_2O_2后,DOX的释放速率明显加快.

氧化还原响应性二氧化硅载三氧化二砷纳米递药系统的制备及体外评价

目的以介孔二氧化硅(mesoporous silica nanoparticles,MSN)为载体材料,通过具有氧化还原敏感的二硫键修饰,酰化反应连接无毒无免疫原性的聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),静电吸附作用负载三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3),构建一种载As2O3的氧化还原响应性二氧化硅(MSN-SS-PEG@As2O3)纳米递药系统,并进行体外评价。方法采用共沉淀法合成二氧化硅,以二氧化硅、(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷、2-(2-吡啶基二硫基)乙胺盐酸盐以及甲氧基封端的PEG为基础,合成氧化还原响应性载体(MSN-SS-PEG)。通过马尔文粒度测定仪测定其粒径、Zeta电位;红外光谱法验证载体结构;采用透射电镜、小角粉末衍射仪等方法考察载体的形态及理化性质;电感耦合等离子发射光谱法(inductively coupled plasma emission spectrum,ICP)考察了载As2O3的二硫键修饰二氧化硅(MSN-SS-NH2@As2O3)和MSN-SS-PEG@As2O3的载药量,利用热重分析仪进一步验证其载药量。透析袋法考察了不同p H条件下递药系统的体外释药特性。MTT法考察载体以及递药系统对人正常肝细胞(L02)或人肝癌Hep G2细胞的毒性。结果 MSN、MSN-SS-NH2、MSN-SS-PEG的电位分别为(-13.40±0.87)、(31.63±0.90)、(27.70±5.60)m V,经修饰后的载体最终电位为正。MSN-SS-PEG的粒径为(159.60±3.10)nm。透射电镜结果表明MSN、MSN-SS-NH2、MSN-SS-PEG均呈圆形或类圆形;通过ICP测定MSN-SS-PEG@As2O3的载药量4.38%;体外释放实验结果表明MSN-SS-PEG@As2O3具有氧化还原的敏感响应。相比于L02细胞,Hep G2细胞对载体的毒性更敏感,且随着载体质量浓度的增加MSN-SS-PEG组的细胞存活率大于MSN-SS-NH2组,表明PEG修饰可进一步降低载体的细胞毒性,提高载体的生物相容性。另外MTT结果表明MSN-SS-PEG@As2O3组抑制Hep G2细胞生长的效果明显高于其他组。结论载体MSN-SS-PEG外观圆整,带正电,粒径均一,经修饰后的二氧化硅系统能在肿瘤特殊微环境下响应下释放药物,增加药物在肿瘤部位的积累。该纳米递药系统作为肿瘤微环境响应性载体在肿瘤治疗方面具有较好的应用前景。

三嵌段氧化还原/pH双重响应型载药胶束的制备及性能研究

以含有缩醛键的端羟基聚己内酯(HO-PCL-Acetal-OH)和含有二硫键的端羧基聚乙二醇(PEG-SS-COOH)反应形成两亲性三嵌段共聚物PEG-SS-PCL-Acetal-SS-PEG。该嵌段共聚物在水溶液中自组装,形成了具有核壳结构的胶束纳米粒子。采用核磁共振谱(1H NMR)来表征嵌段共聚物的结构,用动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)表征纳米粒子的尺寸和形貌。此外,通过DLS分别检测胶束在二硫苏糖醇(DTT)/p H=5.0和p H=7.4溶液中粒径的变化,结果证明在含有DTT和弱酸性的条件下,由于三嵌段共聚物胶束的二硫键/缩醛键断裂,使其负载有抗癌药物阿霉素(DOX)的胶束溶胀,粒径变大,药物快速释放。药物体外释放模拟结果表明,在p H 5.0、DTT/p H 7.4和DTT/p H 5.0的情况下,DOX 24小时的累积释放率分别为:40.07%、92.05%和95.36%,但是在p H=7.4时释放率仅为25.17%。在37℃条件下,这些载药纳米粒子表现出具有氧化还原/p H双重响应性的药物释放行为。

酸碱-氧化还原双重刺激响应型表面活性剂的合成与性能

以11-氨基十一酸为原料制备了酸碱-氧化还原双重刺激响应型表面活性剂中间体11-叔胺十一烷基羰基二茂铁(C_(11)-N-Fe);采用~1H NMR和MS等手段对产物进行了结构表征;并通过透光率、循环伏安法和紫外光谱分析等研究了其酸/碱和氧化/还原开关响应性能.研究发现,C_(11)-N-Fe的盐酸盐在水溶液中进行自组装时,可制备具有酸碱-氧化还原双重刺激响应性的泡沫,且采用2种刺激方式的消泡均可在2 min之内完成;将C_(11)-N-Fe的盐酸盐作为乳化剂用于乳化正癸烷/水体系,可以制得颗粒均匀稳定的乳状液,同时可以通过酸碱-氧化还原双重刺激可逆调控乳液的稳定与破乳.

氧化还原响应型聚合物在核酸药物递送系统中的应用研究进展

基因治疗在临床转化和应用方面取得了许多瞩目的进展。然而,基因治疗面临的主要挑战仍是如何安全有效地递送核酸药物,尤其是实现对靶细胞的按需递送。基于疾病部位异常的氧化还原环境,研究者设计了众多氧化还原响应型核酸药物递送系统。该类递送系统中的氧化还原敏感基团在被氧化或被还原后触发结构断裂或性质转变,从而实现核酸药物在疾病部位的特异性释放,提高疗效。综述了各类氧化还原响应型核酸递送系统的设计思路和原理,并探讨其在肿瘤、炎症等治疗中的应用和发展前景,以期为核酸药物递送系统的发展和临床转化提供参考。

含硒磺基甜菜碱表面活性剂界面性能的氧化-还原响应行为

硒,作为一种新的氧化-还原响应位点因其良好的生物相容性日益引起人们的关注,然而,对这种新型氧化-还原响应型表面活性剂的研究相对较少,尤其是其界面性能的智能调控。本文以含硒两性离子表面活性剂苄基十一烷基磺基甜菜碱(BSeUSB)为对象,研究了其分子结构、Krafft温度、表/界面张力及发泡和乳化性能的氧化-还原刺激响应行为。发现在极微量的H_2O_2(≤体系总质量的0.056%)氧化下,BSeUSB分子中疏水的―Se―C―键转变成了具有一定亲水能力的Se=O键,表面活性剂从单头单尾的还原态变成了类Bola型的氧化态,导致表面活性剂的Krafft温度由(23.5±0.5)°C下降至0°C以下,5.00 mmol?L^(-1)时的表/界面张力分别从45.15、5.52 mN·m^(-1)升高至61.63、18.38 m N·m^(-1)。宏观上,还原态具有良好的发泡和乳化性能,而氧化态的发泡和乳化能力几乎消失。再次加入极少量还原剂Na_2SO_3(≤体系总质量的0.060%)后,分子的微观结构和溶液性能又可恢复到初始状态。总之,通过极微量H_2O_2和Na_2SO_3的交替加入,我们实现了该表面活性剂界面性能的智能调控。

氧化-还原响应型表面活性剂的研究进展

近年来,环境刺激响应型表面活性剂的研究因其智能可控的表/界面性能引起了广泛关注。氧化-还原反应是一种与生命息息相关的过程,将其作为刺激来调控表面活性剂的表/界面活性激发了人们极大的兴趣。本文综述了二茂铁类、双硫键类和含硒类氧化-还原响应型表面活性剂的研究进展,分析了氧化-还原刺激对这些表面活性剂表面张力、临界胶束浓度、在溶液中的聚集行为,以及在液-固、液-液、气-液界面上吸附等性能的影响。

中空介孔硅基双重响应型药物缓释载体制备及性能研究

以介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)为内核,在其表面修饰巯基、带有二硫键的羧基链和壳聚糖(CS),制备了具有pH和氧化还原双重响应的介孔二氧化硅纳米药物载体CS-ss-MSN,采用SEM、TEM、IR、XRD和N2吸附-脱附分析对其进行了表征,并对其载药性能及负载槲皮素(QUE)的载药体系QUE@CS-ss-MSN的释药性能进行了评价。结果表明,CS-ss-MSN呈均匀球形,粒径约为45~50 nm,平均孔径为2.06 nm;最佳载药时间为420 min、载药温度为30℃;当pH值为5.5、谷胱甘肽(GSH)含量为20 mmol·L^(-1)时,累积释药率最高,为45%。QUE@CS-ss-MSN具有良好的pH和氧化还原响应性,能够实现药物的控制释放。

基于含苯硼酸聚合物的双响应性胶束

分别合成了苯硼酸修饰的嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚(天冬氨酸-co-天冬酰氨基苯硼酸)[PEG-b-P(Aspco-AspPBA)]和含有二硫键及多元二醇的小分子3,3'-二硫代二[1,2(S)-丙二醇](DTBPD).以DTBPD为小分子交联剂,通过二醇单元与苯硼酸之间的共价酯化作用,诱导PEG-b-P(Asp-co-AspPBA)自组装形成以苯硼酸环酯为核、PEG为壳的交联胶束.利用核磁共振氢谱和激光光散射对胶束的结构进行了表征,并分别测定了该胶束在葡萄糖和氧化-还原试剂二硫苏糖醇(DTT)刺激下的响应行为.结果表明,DTBPD可与聚合物链上的苯硼酸形成苯硼酸环酯,通过交联作用诱导聚合物形成胶束.交联度不同时,胶束对于外界刺激(葡萄糖和DTT的响应行为也不同:随着DTT和葡萄糖浓度的增加,交联度高的胶束只发生响应性溶胀,交联度低的胶束则先溶胀,之后溶胀程度较大的部分胶束则发生解体,导致胶束的平均粒径减小.

植入金属材料表面的具有响应性药物释放功能的大分子自组装抗菌涂层的制备及性能

制备了具有氧化还原响应性的无规共聚物聚{1-溴十二烷基甲基丙烯酸二甲氨基乙酯季铵盐-co-N-[2-(吡啶-2-二硫烷基)-乙基]-丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸甲酯}(PPDM),采用核磁共振波谱、凝胶液相色谱(GPC)及傅里叶变换红外光谱对聚合物的结构进行表征;通过选择性溶剂法制备负载有小分子药物扑热息痛(PCTM)的PPDM载药胶体粒子,通过纳米粒度仪、透射电子显微镜(TEM)及紫外分光光度计等对胶体粒子的粒径、形貌和载药率进行了表征;最后利用电泳沉积技术将上述载药胶体粒子沉积到316L不锈钢表面制备涂层,对涂层的化学组分、表面形貌、抗菌性能、响应释药性能及细胞毒性等进行了表征.研究结果表明,以响应性载药胶体粒子为构筑单元,利用电泳沉积法可以在316L不锈钢表面制备具有响应性释药功能的抗菌涂层,该涂层在通过季铵盐杀死细菌的同时可在还原性环境中响应性释放药物扑热息痛,从而改善由细菌感染所引起的疼痛及发热等症状.

肿瘤氧化还原微环境响应型小分子前药纳米粒的代谢与药效研究进展

与正常组织、细胞的微环境相比,肿瘤微环境具有显著差异,如谷胱甘肽相关代谢酶和活性氧在不同亚细胞结构中高表达,造成氧化还原状态失衡。根据这种特异性的氧化还原状态,可以设计一系列通过氧化还原响应型连接臂相连的小分子前药纳米粒。常见的连接臂有二硫键、硫醚键、硒键和硫缩酮键等。不同连接臂的小分子前药纳米粒具有不同的代谢方式和体内外药效作用。本篇综述将从肿瘤细胞特异性氧化还原状态、智能响应型小分子前药纳米粒的设计、不同连接臂的小分子前药纳米粒的代谢方式及其与药效的关系等方面来总结肿瘤氧化还原微环境响应型小分子前药纳米系统的研究进展。

三氧化二砷氧化还原性纳米递药系统的生物学评价

目的本研究基于三氧化二砷氧化还原性纳米递药系统观察其在人源性肝癌细胞(HepG2细胞)的摄取情况以及在裸鼠肝癌模型中的抗肿瘤效果。方法采用激光共聚焦观察三氧化二砷氧化还原性纳米递药系统在HepG2细胞的摄取情况,构建BALB/c裸鼠肝癌模型并进行模型鼠肿瘤体积和体质量监测、存活率观察、肿瘤切片实验等实验研究其抑制肝癌生长的效果。结果HepG2细胞对氧化还原性纳米载体MSN-SS-PEG具有较好的摄取,生理盐水组、As2O3、MSN-SS-NH_(2)@As_(2)O_(3)组、MSN-SS-PEG@As_(2)O_(3)组的肿瘤体积分别为(1508.96±452.59)mm^(3)、(1293.29±163.89)mm^(3)、(890.58±178.57)mm^(3)、(488.39±279.43)mm^(3),存活率分别为(20.2±0.84)d、(22.8±0.84)d、(22.8±2.12)d、(26.0±1.00)d。与As2O3组比较,MSN-SS-NH_(2)@As_(2)O_(3)和MSN-SS-PEG@As_(2)O_(3)组的细胞凋亡或坏死面积逐渐增大。结论生物学评价证明经过修饰后的纳米给药系统能在一定程度上促进纳米递药系统入胞增加其抗肿瘤效果,体内药效学进一步表明所构建的纳米给药系统提高了裸鼠的生存时间,具有较好的肿瘤治疗效果。

基于含二硫键的小分子单体合成新型转基因载体的研究进展

含有二硫键(S-S)的小分子二丙烯酰胺与氨基化合物发生Michael加成反应,可以聚合成含有多重二硫键的聚氨胺(SS-PAAs)。由于主链上含有对细胞氧化还原环境具有响应性的二硫键,SS-PAAs能够被细胞内的谷胱甘肽降解成为小分子链段,从而在保持基因转染效率的前提下大大降低对细胞的毒性。因此,SS-PAAs有望成为新一代高效安全的转基因载体。本文综述了含有多重二硫键的SS-PAAs这一类新型载体的合成、表征、应用等方面的研究进展,并展望了下一步的研究方向。

基于壳聚糖修饰介孔硅纳米载体负载抗肿瘤药物的控释

目的构建一种具有氧化还原刺激响应的核壳纳米载体(MSN-SS-CS/DOX),以增强抗肿瘤药物对细胞的抑制效果。方法壳聚糖(chitosan,CS)通过二硫键偶联到介孔硅纳米粒子表面,以阿霉素(adriamycin,DOX)为模型药物,构建负载抗肿瘤药物的具有氧化还原刺激响应的核壳纳米载体,表征其粒径、电位、微观形态和体外、胞内释放行为,并以细胞凋亡率和细胞活性评价其抗肿瘤细胞效果。结果纳米载体平均粒径在110 nm左右,具有明显的核壳结,并且内部介孔硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles,MSNs)介孔结构有序;在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽(glutathione,GSH)还原作用下,壳聚糖膜脱离纳米粒子表面,药物快速释放。MSN-SS-CS使胞内DOX累积浓度显著提高,细胞凋亡率上升了总数量的38.6%。结论所设计的纳米载体具有良好的生物安全性和氧化还原刺激响应性,有效控制抗肿瘤药物在肿瘤细胞内的靶向释放,抗肿瘤效果显著增强。

角蛋白载药纳米颗粒的制备及药物可控释放性能研究

目的:以角蛋白作为药物载体材料,制备智能响应性药物递送系统,研究其药物装载和释放性能。方法:利用去溶剂法制备角蛋白纳米颗粒(KNP),以罗丹明B(RB)和姜黄素(Cur)为亲水性和疏水性模式药物,制备载药KNP。利用钨灯丝扫描电镜(SEM)、动态光散射(DLS)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)和药物体外释放实验等对KNP的尺寸、形貌、结构、载药和释药性能进行研究。结果:成功制备出粒径均一、约为300 nm的KNP,能够装载亲水性和疏水性药物。载药颗粒在体外释放研究中表现出pH和氧化还原双重响应性。结论:利用去溶剂法,简便、安全地制备了分散性良好且具有pH和氧化还原双重响应性释放特性的角蛋白载药纳米颗粒,为角蛋白作为智能响应型药物递送载体的研究和应用提供了参考。

含硫(硒)醚羟喜树碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性初步研究

目的 设计合成几种含硫(硒)醚键的羟喜树碱衍生物,并进行体外抗肿瘤活性筛选。方法 以天然产物羟喜树碱为起始原料,通过引入硫醚、硒醚及二硫醚键合成得到9个两亲性羟喜树碱衍生物。采用MTT法测试目标化合物对于人正常的肝细胞(L02)、肝癌细胞(HepG2)和人肺癌细胞(A549)的体外细胞毒性。结果与结论目标化合物均未见文献报道,其结构经H-NMR、^(13)C-NMR、HR-MS谱表征得以确证。其中含有硫醚及二硫醚键的羟喜树碱衍生物对L02细胞毒性显著降低,而对肿瘤细胞更具针对性。

多二硫键聚醚氨酯核壳载药微粒的制备及性能研究

利用"同轴电喷-去模板技术"制备了载药效率接近100%,且具有核-壳结构和氧化还原响应性的药物控释微球.首先通过同轴电喷技术,制备了以聚乙二醇(PEG)为壳,主链含多个二硫键的聚醚氨酯(PEU)为核的微球.通过"去模板"方法,脱去PEG层,可以使所制备的微球的尺寸从微米减小到纳米尺度.在含二硫苏糖醇(DTT)的媒介中,PEU可以快速降解.体外释药的结果显示,在含谷胱甘肽(GSH)的媒介中,载药纳米微球可在12 h内将其所包载的药物的80%释放出,具有显著的氧化还原响应性控制释放药物的特征.