黄嘌呤氧化还原酶抑制剂对牙周炎的治疗潜力研究进展

牙周炎与嘌呤代谢异常有关,表现为宿主血尿酸增多和牙周组织中的嘌呤降解酶——黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)表达增加。在病理条件下XOR和尿酸都是促氧化、促炎症介质。动物实验发现,注射尿酸促进牙周炎进展,非布司他(一种XOR抑制剂)可改善牙周炎的组织破坏,阻断尿酸来源可能是一种控制牙周炎进展的治疗策略。本文旨在对XOR抑制剂作为牙周炎潜在治疗药物的合理性进行综述。文献复习结果提示,XOR抑制剂显示出抗氧化、抗炎和抗破骨作用;而且,XOR抑制剂在治疗感染性、炎症性和溶骨性疾病方面显示出临床效果;目前虽无直接证据支持XOR抑制剂对牙周微生态失调有改善作用,但其可调节肠道菌群失调,且有间接证据支持XOR抑制剂对牙周微生态失调的有利作用。综上,XOR抑制剂有可能作为一种免疫调节剂,通过抑制炎症、氧化应激反应和抗破骨作用,对牙周炎起到辅助治疗作用。

5α-还原酶抑制剂联合非类固醇类雄激素拮抗剂治疗前列腺癌的研究进展

前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤,发病率高,但包括我国在内的许多亚洲国家发病率较低[1]。随着人口老龄化及临床诊断水平的不断提高,我国前列腺癌的总体发病率也呈增高趋势[2]。前列腺癌患者常以老年人居多,许多患者由于诸多因素不适合或者不愿意接受手术雄激素阻断治疗,而更乐意选择进行药物雄激素拮抗治疗[3]。然而大多数患者采用激素治疗常伴随不同程度的不良反应,

5-α还原酶抑制剂联合治疗良性前列腺增生的研究进展

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)的最常见原因[1],其中70%以上的患者接受药物治疗。目前,α肾上腺素能受体拮抗剂(α-adrenergic receptor blockaders,α-ARB)与5-α还原酶抑制剂(5α-reductase inhibitors,5-ARI)是治疗BPH的一线药物[2,3]。但单药治疗往往难以取得满意的疗效,且5-ARI治疗也会引起一系列不良反应,包括性欲下降、男性乳房发育和勃起功能障碍[4]。有研究发现,联合治疗可补充彼此的药理作用,不但疗效满意还能抑制疾病进展及提高患者治疗依从性[5]。本文对5-ARI与磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5I)、α-ARB、抗胆碱能药物、植物类药物及手术等方法的联合治疗进行综述,旨在为治疗良性前列腺增生提供借鉴。

基于FAERS数据库对选择性环氧化酶-2抑制剂不良事件信号的挖掘和分析

目的挖掘3种选择性环氧化酶-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布、依托昔布)的药物不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供一定的参考。方法提取美国药品不良事件报告系统(FAERS)数据库2004年第1季度至2023年第3季度中塞来昔布、罗非昔布、依托昔布的ADE报告数据,分别以首选术语(PT)、按系统器官分类(SOC)对ADE进行排序。分析3种药物ADE报告的基本情况、严重ADE报告比例及累及系统器官、ADE信号的相同和不同。结果提取到塞来昔布的报告患者40087例,PT数107198个;罗非昔布的报告患者35827例,PT数239848个;依托昔布的报告患者295例,PT数954个。3种药物中,塞来昔布ADE报告数较多,但严重ADE比例较低(占66.40%),其他2种药物报告数少,但严重ADE报告占比均>99%。3种药物共得到1457个有效ADR信号,其中塞来昔布有效信号447个,罗非昔布有效信号960个,依托昔布有效信号50个。信号累及27个不同的SOC,其中塞来昔布排名前4位的为全身性疾病及给药部位各种反应(占17.18%)、心脏器官疾病(占10.96%)、各类神经系统疾病(占10.34%)、胃肠系统疾病(占9.52%);罗非昔布排名前4位的为心脏器官疾病(占22.73%)、各类神经系统疾病(占13.07%)、全身性疾病及给药部位各种反应(占8.80%)、血管与淋巴管类疾病(占6.72%);依托昔布排名前4位的为胃肠系统疾病(占17.51%)、皮肤及皮下组织类疾病(占12.58%)、全身性疾病及给药部位各种反应(占11.64%)、呼吸系统、胸及纵隔疾病(占7.55%)。3种药物共同的ADE信号为:高血压、呼吸困难。结论塞来昔布、罗非昔布、依托昔布发生ADE的累及系统器官各不相同,临床使用中应根据患者实际情况合理选择。

甾体5α-还原酶抑制剂LTZ-8和类似物的筛选及其抗前列腺增生作用(英文)

目的 为筛选新的不同结构的甾体 5α 还原酶抑制剂LTZ 8等抗前列腺增生药物 (在C 3,C 4,C 1 7具有不同基团的睾酮衍生物 )。方法 同位素筛选法检测LTZ 8对体外 5α 还原酶的抑制能力。体内动物模型选用去势大鼠 (注射丙酸睾酮刺激前列腺重新生长 ) ,连续灌胃LTZ 8(3 ,1 0及 30mg·kg-1 ,每日 1次 ) 30d ,检测前列腺组织绝对重量和相对重量 ,并对前列腺上皮进行组织形态学分析。结果 LTZ 1 ,LTZ 5,LTZ 6和LTZ 8均有抑制 5α 还原酶的作用 ,其中LTZ 8的作用最强〔Ki=(2 1 .0±2 .2 )nmol·L-1 〕。大鼠口服 30mg·kg-1 LTZ 8,前列腺湿重和干重分别为对照组的 82 %和 86% (P <0 .0 5)。前列腺上皮细胞高度和腺腔面积呈剂量依赖性下降。结论 LTZ 8具有抑制 5α 还原酶的活性 。

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的构效关系研究进展

介绍了近年来黄嘌呤氧化还原酶及其抑制剂的研究进展。从构效关系的角度出发,概述与黄嘌呤氧化还原酶底物结构类似的抑制剂和非嘌呤类抑制剂的特点,为新的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的研发提供参考。

二氢叶酸还原酶抑制剂的量子化学研究——吡啶并嘧啶类衍生物的定量构效关系

利用量子化学方法,将二氢叶酸还原酶抑制剂--吡啶并嘧啶类衍生物的电子结构进行了计算分析和线性的拟合.结果表明化合物的5位取代基的体积,最低空轨道的能级,分子偶极矩,能级差有着显著的相关性.回归分析得到了相关性好的相关模型(R=0.93).

新型喹啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂设计合成与活性评价

葡萄糖多元醇通路代谢增强导致的组织细胞中山梨醇的堆积及通路下游氧化应激反应是糖尿病及其并发症的主要成因,是抗糖尿病并发症药物发现两个最重要的药物干预靶点。目前,抗糖尿病并发症药物创制主要以醛糖还原酶活性抑制为主,对多元醇通路下游氧化应激反应关注较少,因而未能形成有效的抗糖尿病并发症药物。本论文研究以3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮为母核结构,通过在传统醛糖还原酶抑制剂中引入多酚结构,设计并合成了一系列兼具醛糖还原酶抑制活性及抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。实验结果表明,在喹啉酮母核3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的C6位引入酚羟基结构特征后,保持了羧酸型抑制剂的强ALR2抑制活性,其中目标化合物4b的ALR2抑制活性最强,IC50值可达109 nM,更为重要的是,引入酚羟基所得目标化合物4b和4c均表现出了显著的抗氧化活性,其中目标化合物4c在100μM浓度下对DPPH的清除率达到了94.1%,清除活性氧自由基能力与阳性对照药Trolox相当。本论文研究所得抑制剂分子可以在抑制醛糖还原酶活性的同时,缓解机体内氧化应激反应,实现多靶点协同作用,进而提高药物分子的生物利用度,为抗糖尿病并发症药物发现提供了重要的理论依据。

硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂研究进展

目的简要概述硫氧还蛋白体系与恶性肿瘤的关系,为开发新的肿瘤治疗药物提供参考。方法参考近年来已报道的相关文献,对硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂进行总结。结果概述了硫氧还蛋白体系以及其在肿瘤发生发展中的作用,总结了2017年至2023年发现的硫氧还蛋白还原酶抑制剂。结论研究靶向抑制硫氧还蛋白还原酶的候选药物和治疗策略,进一步开发调节活性氧稳态的小分子用来治疗癌症有很广阔的应用前景和重要意义。

芳香噻嗪类衍生物作为选择性醛糖还原酶抑制剂的分子对接和基于受体的三维定量构效关系研究(英文)

芳香噻嗪类衍生物被证明是一类选择性较好的高活性醛糖还原酶抑制剂(ARIs).本文对44个芳香噻嗪类化合物进行了分子对接(docking)和三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并探索了此类化合物与醛糖还原酶(ALR2)的作用机理.醛糖还原酶与醛还原酶(ALR1)活性位点的叠加结果显示,ALR2中残基Leu 300和Cys298的存在是化合物1m具有高选择性的原因.分别建立了比较分子场分析方法(COMFA,q^2=0.649,r^2=0.934;q^2:交叉验证相关系数,r^2:非交叉验证相关系数)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA,q^2=0.746,r^2=0.971)模型,并对影响此类化合物生物活性的结构进行了鉴定.结果显示,两个模型均具有较高预测能力并通过测试集中的7个化合物进行了验证,其中CoMFA模型和CoMSIA模型的预测相关系数(r_(Pred)~2)分别为0.748和0.828.3D-QSAR模型中的三维等值线图表明,在化合物1m的苄基环上C3和C4位置以及苯并噻嗪母核上C5和C7位置进行改进可能对生物活性的提高有利,此预测与我们前期报道的苯并噻嗪母核C7位改进结果一致.本文所建3D-QSAR模型能够在理性设计具有更高生物活性的新型ARIs中发挥重要作用.

寄生虫过氧化物还原酶及其抑制剂研究进展

过氧化物还原酶(Peroxiredoxins,Prxs)是能够发挥多种生理作用且无处不在的蛋白质,包括巯基依赖性过氧化物酶、伴侣蛋白、H2O2传感器、H2O2依赖性信号级联调节剂和免疫应答调节剂等。已经在许多病原体中发现了Prxs,包括真核生物和原核生物。论文综述了寄生虫Prxs及其抑制剂的研究进展,以期对Prxs为靶标的药物开发提供参考。

HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类药物的作用及机制

心血管疾病是人类生命与健康的首要威胁之一。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶天然底物的类似物,能竞争性抑制HMG-CoA还原酶还原HMG-CoA,进而减少内源性胆固醇的生成,从而大大减少了致命性和非致命性心血管疾病的事件的发生。本文针对心血管疾病的发病机制及以他汀类药物为中心的治疗方式进行了概述。

二氢叶酸还原酶抑制剂的量子化学研究——吡啶并嘧啶类衍生物的结构的衍化与反应机理的推测

利用量子化学方法,将二氢叶酸还原酶抑制剂——吡啶并嘧啶类衍生物的电子结构进行了计算分析和线性的拟合.从最低空轨道的分布可知反应的活性位点主要集中在吡啶并嘧啶环上.由此可推测这类化合物主要依靠5位取代基与酶的某一空穴部分镶嵌在一起,或利用吡啶并嘧啶环与酶结构中平面部分的紧密地结合来阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸.

植物中醛糖还原酶抑制剂的研究进展

醛糖还原酶抑制剂(ARIs)是治疗糖尿病并发症的重要药物之一。可通过抑制糖代谢的多元醇通路中的限速酶—醛糖还原酶的活性,减少体内山梨醇的蓄积,从而预防和延迟糖尿病并发症的发生和发展。AIRs可通过合成或从天然产物中分离得到。详细综述了近10年来从植物中分离提取的对醛糖还原酶有抑制作用的化合物及其药理活性,主要包括黄酮类化合物、酚类及其衍生物、萜类和生物碱等,它们在体外对醛糖还原酶均有不同程度的抑制作用,并对其发展前景进行了展望。

α-硫辛酸联合醛糖还原酶抑制剂对2型糖尿病性胃轻瘫患者周围神经氧化应激损伤程度及血清胃动素水平的影响

目的 分析 α-硫辛酸联合醛糖还原酶抑制剂对2型糖尿病(T2DM)性胃轻瘫患者周围神经氧化应激损伤程度及血清胃动素(MTL)水平的影响.方法 选取2018年1月~2019年12月收治的T2DM胃轻瘫患者86例,按随机数字表法分为研究组(n=43)与对照组(n=43),对照组采用醛糖还原酶抑制剂,研究组在对照组基础上采用 α-硫辛酸.对比两组疗效及治疗前后氧化应激水平[谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)]、胃肠激素[胃泌素(GAS)、MTL].结果 研究组总有效率93.02%(40/43)较对照组76.74%(33/43)高(P<0.05);治疗后,研究组GSH-Px、SOD水平较对照组高(P<0.05);治疗后,研究组GAS、MTL水平较对照组低(P<0.05).结论 T2DM胃轻瘫患者采用 α-硫辛酸联合醛糖还原酶抑制剂治疗效果显著,可调节GSH-Px、SOD、GAS、MTL水平,降低周围神经氧化应激损伤,促使胃肠功能恢复.

原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂研究进展

概述了原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂作用机理、结构 -活性关系研究进展以及新品种开发情况。

神经性N受体拮抗剂在胆碱酯酶抑制剂类神经毒剂中毒救治中作用

目的 评价神经性N受体拮抗剂在胆碱酯酶抑制剂类神经毒中毒时的作用。方法 胆碱酯酶抑制剂氧化乐果在30mg·kg-1po中毒剂量 (1.2个致死剂量 ,1.2LD)下 ,可诱发全部的受试昆明种小鼠死亡。给予氧化乐果前 10min ,预先腹腔注射给予小鼠不同剂量的受试药物 ,观察 2 4h小鼠的存活率。结果 下述三类抗毒剂均可部分对抗中毒效应。其中 ,神经性N受体拮抗剂美加明在 0 .1～ 0 .5mg·kg-1ip剂量范围内 ,动物存活率在 30 %以内 ;M受体拮抗剂硫酸阿托品在 0 .6 2 5～ 5 .0mg·kg-1ip剂量范围内 ,动物存活率最大可达 80 % ;胆碱酯酶重活化剂氯磷定 10mg·kg-1ip动物存活率为 2 7%。美加明有效抗中枢N受体功能的剂量 (0 .1mg·kg-1ip)下 ,可显著增强硫酸阿托品抗毒效应 ;但当美加明剂量过高 ,可产生外周N受体阻断作用时 ,不增强硫酸阿托品抗毒效应。美加明、硫酸阿托品和氯磷定联合应用可产生明确的协同效应 ,其中 ,氯磷定在 10mg·kg-1ip常规用药剂量下 ,美加明 (0 .1mg·kg-1)和硫酸阿托品 (1.0mg·kg-1)联合时 ,中毒动物存活率可达 10 0 %。结论 神经性N受体拮抗剂不仅可直接对抗胆碱酯酶抑制剂类神经毒的中毒效应 。

醛糖还原酶抑制剂抑制屋尘螨诱导的人支气管上皮细胞系BEAS-2氧化应激反应

目的探究醛糖还原酶抑制剂ARIs抑制屋尘螨诱导的人支气管上皮细胞系BEAS-2B氧化应激反应。方法将BEAS-2B分为对照组、模型组、NF-κB抑制剂组(PDTC组)和ARIs干预组(ARIs组)。检测氧化应激指标(MDA和ROS含量、SOD活性);ELISA检测IL-5、IL-13、IFN-γ含量;MTT法检测细胞存活率;流式细胞仪检测细胞凋亡;蛋白质印迹检测细胞内NF-κB、NF-κB p65和p38 MAPK蛋白表达。结果模型组细胞中SOD活性、IFN-γ含量及细胞存活率均低于对照组(P<0.05),MDA、IL-5、IL-13含量及细胞凋亡率高于对照组(P<0.05);与模型组相比,PDTC组和ARIs组细胞中SOD活性、IFN-γ含量及细胞存活率升高(P<0.05),MDA、IL-5、IL-13含量及细胞凋亡率降低(P<0.05);和对照组相比,模型组细胞中NF-κB、NF-κB p65和p38 MAPK蛋白表达均显著增加(P<0.05);和模型组相比,PDTC组和ARIs组细胞中NF-κB、NF-κB p65和p38 MAPK蛋白表达均明显降低(P<0.05)。结论醛糖还原酶抑制剂可改善屋尘螨诱导的BEAS-2B发生的氧化应激反应,促进BEAS-2B细胞增殖,抑制凋亡。

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂发展与构效特征

临床应用他汀类药疗效的研究应重视药物的构效关系 ,本文主要简述他汀类药的发展和药名 ,依据药物的来源和化学结构 ,论述构效关系。并对已上市他汀类药物的临床结果 。