N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成工艺优化

1-茚酮(2)与甲酸铵和10%Pd/C反应得到1-氨基茚满(3),然后3在对甲苯磺酸炔丙酯和盐酸作用下得到目标产物N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐(1)。采用星点设计-响应面法对3的合成工艺进行了优化,使总收率达67.2%(以2计)。产物经1H-NMR、MS进行结构确证。优化后的工艺操作简便,收率较高,试剂廉价易得,具有工业化应用前景。

(R)-N-丙炔基-1-氨基茚满的合成

本文以1-茚酮为原料,先合成消旋体,然后经L-酒石酸拆分的方法合成(R)-N-丙炔基-1-氨基茚满(1,Rasagiline)。成本低廉,易于操作,适合工业化生产,总收率10%。

2-氨基茚满的合成研究

以茚、甲酸和双氧水为原料,经加成、消除、肟化和加氢还原后得到2-氨基茚满,总收率为63.4%。该法原料易得、操作简便、收率高,各主要化合物结构经核磁共振氢谱确证。

动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满

首次采用动态动力学方法成功制备光学纯(R)-1-氨基茚满.以十二烷基磺酸根离子改性的层状双氢氧化物(LDH)为载体负载金属钯制备了新型消旋催化剂Pd/LDH-DS,对其消旋化(S)-1-氨基茚满的反应条件进行了研究,发现其具有优越的反应性能;在此基础上结合脂肪酶Novozym 435的反应条件,最终确定以甲苯为反应溶剂,戊酸对氯苯酯为酰基供体,底物浓度为82.5 mmol/L,55℃条件下反应15 h后制备得到(R)-1-氨基茚满戊酸酯,产物转化率>99%,产物光学纯度eeP>99%.

基于分子内Heck反应合成1-氨基茚满类化合物的研究

1-氨基茚满类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中,通过aza-Barbier反应和分子内Heck偶联反应可以高化学选择性、高效合成这一结构单元;同时基于这一策略合成了高光学活性的3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇化合物.产物构型通过核磁、单晶衍射等进行了表征,光学活性通过手性HPLC进行了表征.

5(6)-氨基-1-(4-氨基苯基)-1,3,3-三甲基茚满合成及工艺优化

以5(6)-硝基-1-(4-硝基苯基)-1,3,3-三甲基茚满为原料,Pd/C为催化剂,用氢气还原合成5(6)-氨基-1-(4-氨基苯基)-1,3,3-三甲基茚满。红外、核磁表征了产物结构;考察了反应温度、反应时间、充入氢气压力及催化剂用量四个因素,设计正交试验对还原工艺条件进行优化分析。结果表明,对粗产率的影响显著程度依次为充入H2压力、反应时间、反应温度和催化剂用量,获得了优化工艺条件,即反应温度70℃、反应时间为2 h、充入H2压力为1.5 MPa,催化剂用量为5(6)-硝基-1-(4-硝基苯基)-1,3,3-三甲基茚满的10%。

雷沙吉兰甲磺酸盐的合成工艺研究

目的优化雷沙吉兰甲磺酸盐合成工艺。方法 1-茚酮经一锅法还原-胺化制得1-氨基茚满,然后与3-溴丙炔反应得N-炔丙基-1-氨基茚满,用L-酒石酸拆分得R-（＋）-N-炔丙基-1-氨基茚满酒石酸盐,最后碱化、成盐得雷沙吉兰甲磺酸盐。结果中间体及目标产物结构经^1H-NMR和MS确证结构,5步总收率达19.2%。结论此路线原料易得,反应条件温和,操作简便,收率高,适于工业化生产。

超高效液相色谱串联质谱测定人血浆中雷沙吉兰及其代谢物

目的:建立UPLC-MS/MS法同时测定人血浆中雷沙吉兰(PAI)及其代谢物1-氨基茚满(1-AI)的浓度。方法:血浆样品用乙酸乙酯萃取,离心后取上清液氮气吹干,流动相复溶后进行UPLC-MS/MS测定。色谱柱:ACQUITY UPLC BEH HIL-IC色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.7μm);流动相:乙腈-5 mmol.L-1甲酸铵含2%甲酸(90∶10,v/v);流速:0.4 mL.min-1;柱温:35℃;进样量:5μL。电喷雾离子化(ESI),正离子模式多重反应选择离子检测(MRM),PAI及内标13C3-PAI、1-AI及相应内标13C3-1-AI的检测离子对分别为m/z 172.0!117.0和175.0!120.0、m/z 134.0!117.0和137.0!120.0。结果:血浆中PAI和1-AI线性范围分别为0.02～10 ng.mL-1(r=0.9983)和0.1～50 ng.mL-1(r=0.9993)。日内、日间精密度(RSD)均小于15%,准确度(RE)均小于±15%,血浆基质对PAI和1-AI测定无干扰。结论:本研究建立的同时定量测定人血浆中PAI及1-AI的UPLC-MS/MS方法能够快速测定血浆样品,提供准确可靠的分析结果,可用于大批临床样品的分析。

甲磺酸雷沙吉兰的合成工艺改进

本研究改进了甲磺酸雷沙吉兰(1)的合成工艺。用对甲苯磺酰氯(2)与炔丙醇(3)在二氯甲烷中反应得到对甲苯磺酸炔丙酯(4)。另用1-茚酮(5)与甲酸铵、10%钯炭在常温常压下反应得到1-氨基茚满(6),与4反应得到N-炔丙基-1-氨基茚满(7),再经L-酒石酸拆分得到二[(R)-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚]-L-酒石酸盐(8),最后与甲磺酸成盐得到目标产物1,总收率约12%(以5计)。制备6时,采用甲酸铵、钯炭体系"一锅法"完成5的还原胺化,缩短了反应步骤,收率由37%提高至70%;制备7时,以空间位阻较大的4代替3-氯丙炔,有效减少氨基二取代副反应,收率由68%提高至78%。改进后的方法操作简单,试剂价廉易得,反应条件温和可控,收率高,具备工业化生产潜力。