9-硝基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,6-二醇二硝酸酯的合成与表征

以环辛二烯为原料,经环氧化、胺化成环、硝化等合成了一种新型含能材料9-硝基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,6-二醇二硝酸酯,采用NMR、IR、元素分析对其结构进行了表征;利用热重分析和差示扫描量热法对其热性能进行了分析;利用Kamlet-Jacobs经验公式对其爆轰性能进行了理论计算;研究了硝化反应过程中反应时间、反应温度和物料配比等因素对收率的影响。结果表明,硝酸用量为7倍摩尔当量时,在30℃下反应3h,目标产物收率为83%。9-硝基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,6-二醇二硝酸酯熔点为120℃,起始分解温度为150℃,放热峰温为192℃,表明其具有较好的热稳定性。其爆速、爆压、密度的理论计算值分别为7 580m/s、23.82GPa和1.61g/cm3,有望应用于炸药及推进剂配方中。

3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷的硝解副产物及硝解机理

为了更好指导N2O5硝解3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)制备奥克托今(HMX)的生产,研究了DPT在N2O5/HNO3和N2O5/CH2Cl2两种体系中的硝解产物,采用柱层析从硝解产物中分离得到了两个副产物,并进行了结构表征,确证其为:N,N′-二羟甲基硝胺和1,9-二硝酰氧基-2,4,6,8-四硝基-2,4,6,8-四氮杂壬烷。N2O5硝解DPT,当体系中溶解有硝酸铵时,N2O5浓度低时主要起硝化作用反应生成HMX,N2O5浓度高时主要起酯化作用反应生成直链产物;当体系中没有硝酸铵(或硝酸铵不溶解)时,N2O5主要起酯化作用也生成直链产物。

铵离子对3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)硝解反应影响（英文）

基于3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)在HNO3-N H4N O3及HNO3中两种硝解机理,分别通过实验和理论计算方法对NH+4在DPT硝解反应中的作用进行了研究。将三种不同的铵盐(NH4)2H PO4,(NH4)2SO4和CH3C O O N H4添加到硝解体系中,考察了NH+4对HM X产率的影响。结果表明,与NH4N O3的作用相似,以上三种铵盐可提高HM X产率,提高率分别为41.5%、37.4%和20.7%。在不同的HNO3-铵盐体系中,当N H+4与DPT的摩尔比接近10时,HM X的产率均达到最大值,分别为56.3%、52.2%和35.5%。对比了HNO3-铵盐和H N O3-硝酸盐体系中D PT硝解反应的结果,发现N H+4对HM X产率的提高起主导作用。采用密度泛函理论(DFT)对NH+4在DPT硝解反应过程中的作用机理进行了理论解释,得出HNO3/N H+4体系中D PT硝解反应的活化能为133.95 k J·m ol-1,低于HNO3体系中的376.73 k J·mol-1。

(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷拆分工艺的优化

采用化学拆分法,以D-(-)-酒石酸作为拆分剂,与8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在DMF中成盐,经纯化、分离得到莫西沙星中间体——(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。通过均匀设计、蒙特卡罗模拟法优化了拆分条件,使收率提高到76.3%,并对产物的结构进行了鉴定。

8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成

采用氢化铝锂还原8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(C14H16N2O2),得目标产物8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(C14H20N2),确定了最佳工艺条件。结果表明,以四氢呋喃作溶剂,n(C14H16N2O2):n(LiAlH4)=1:3.2和反应时间为16h时,产物收率可达93.73%;产物经元素分析、红外光谱分析确认。

新型含苯并咪唑的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷类衍生物的合成及生物活性（英文）

通过N-烷基化反应合成了一系列新型含苯并咪唑的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷类衍生物,中间体化合物通过环化反应和酰化反应合成得到。所有新型化合物的结构均通过熔点测定、核磁共振氢谱和高分辨质谱确认。生物活性测试结果显示,目标化合物拥有中等的抗植物真菌活性,对东方粘虫Mythimna separata Walker和蚊幼虫Culex pipiens pallens具有中等到良好的杀虫活性。其中化合物6e和6f对油菜菌核Sclerotinia sclerotiorum、马铃薯晚疫Phytophthora infestans、小麦赤霉Fusarium graminearum等真菌具有良好的抗菌活性。化合物6e和6k在200 mg/L下对东方粘虫的致死率为100%,化合物6h和6k在2 mg/L下对蚊幼虫的致死率为75%。

气相色谱法测定(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中的残留溶剂

目的建立顶空气相色谱法测定(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯残留量的方法。方法采用顶空气相色谱法,色谱柱为DB-624毛细管柱(30 m×0.53 mm,3.0μm),进样口温度为200℃,载气(N2)流速为2 ml/min,FID检测器温度为250℃,氢气流速为40 ml/min,空气流速为400 ml/min;程序升温:初始温度为45℃,以每分钟10℃升温至155℃,再以每分钟30℃升温至235℃,保持8 min;溶剂为二甲基亚砜,顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为20 min。结果甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯峰能完全分离,线性范围分别为31.768~317.680μg/ml(r=0.9985)、47.312~473.120μg/ml(r=0.9995)、6.916~69.160μg/ml(r=0.9995)、8.152~81.520μg/ml(r=0.9990);平均回收率分别为100.26%(RSD=1.02%),96.45%(RSD=0.93%),94.92%(RSD=1.09%),94.82%(RSD=1.02%)(n=9)。结论此法灵敏度高,操作简便,可用于测定(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯的残留量。

(R,R)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成

(R,R)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是莫西沙星合成过程中的一个副产物,对莫西沙星成品质量有较大影响。本文以8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为起始原料,经L-(+)-酒石酸拆分,Pd/C催化加氢脱苄基,纯化制得含量>99.5%的(R,R)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷,总收率66.5%,并优化了合成工艺。

9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇的合成工艺优化

利用Mannich反应合成9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮。选择异丙醇铝为催化剂还原9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮。在单因素试验基础上,采用正交试验考察9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮与异丙醇铝物质的量之比、异丙醇的用量、原料滴加速度和反应时间,四个因素对产率的影响。最佳的合成条件为:n(9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮)∶n(异丙醇铝)=1∶0.5,异丙醇30mL,滴加速度为3s滴1滴,反应时间6h,产率为89.6%～90.8%。

五氧化二氮/硝酸/乙酸酐体系的拉曼光谱

研究了五氧化二氮/硝酸/乙酸酐体系溶剂体积比对硝解3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)合成环四亚甲基四硝胺(HMX)的影响。结果表明:在V硝酸∶V乙酸酐=3∶2时,HMX的最高收率为87.9%。拉曼光谱研究显示,随着乙酸酐比例的增加,体系中的硝酰阳离子浓度逐渐降低并出现硝酰阳离子振动频率的显著红移,呈现五氧化二氮离子对中弯曲变形的硝酰阳离子浓度呈先增加后降低的趋势。五氧化二氮处于一定的离子对及自由离子范围之间,并且溶剂体系具有一定的供电子效应,可能具有适宜的硝化能力和较高的反应性,有利于HMX的合成。

第四代喹诺酮类抗菌药盐酸莫西沙星合成工艺进展与优化

盐酸莫西沙星是第四代氟喹诺酮类药物,临床应用领域广、效果良好,市场需求巨大,因此,研究盐酸莫西沙星合成工艺实现降本增产,对于制药行业和患者双方都有着很强的现实意义。通过对近年来盐酸莫西沙星合成工艺的进展与优化情况进行综述,探讨几种主要方法的优劣,并尝试汇总出一条较为可行、具有探索实验意义的工艺路线。

DPT制备HMX工艺研究

以乌洛托品为起始原料,合成了中间体3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3,3,1]壬烷(DPT),然后以氧化镁、硝酸铵、硝酸为硝解体系,硝解DPT制备出HMX。结果表明:在25℃的条件下,反应30 m in,收率达60.1%,工艺条件温和,易于控制,反应废液容易处理。

硝酸-硝酸铵体系中DPT硝解制备HMX工艺研究

在硝酸-硝酸铵体系硝解3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3,3,1]壬烷(DPT),制备HMX,通过正交实验确定最佳工艺条件。结果表明,最佳工艺条件为:10 mL硝酸与3 g硝酸铵配制硝解液,控制5℃下加入0.735 g DPT,保温溶解30 min,升温至25℃,反应40 min,HMX的平均收率为61.2%;各因素对HMX产率的影响顺序为:硝酸铵加入量>DPT加料温度>反应时间>反应温度。采用HPLC离线监测最佳工艺条件下的硝解反应,得到DPT和HMX浓度的变化规律,并对相关反应过程进行了推测。

苄基脒类光产碱剂合成工艺研究

以1,5-二氮杂双环[4,3,0]-5-壬烯(DBN)为原料,采用氢化铝锂还原,于55℃下反应9 h,产物1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬烷最高收率可达87.9%,纯度>95.0%;再将1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬烷分别与不同取代苄基化合物反应,合成了系列新型标题化合物,并通过对其工艺条件的考察和优化,可使系列产物最高收率达89.9%,纯度>95.6%。研究中主要还运用了HPLC、LC-MS、1HNMR对产品及中间体进行了定量和定性分析。

6-(1-苯基-乙基)-8H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成

以2,3-吡啶二羧酸作为起始原料,通过环合、氢化及内酰胺还原反应合成标题化合物,作为合成莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的新型中间体。对各个中间体制备过程中原料的用量比进行了探究:在2,3-吡啶二酸酐的制备中,2,3-吡啶二羧酸与SOCl2的物质的量比为1∶1.35;在6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备中,2,3-吡啶二酸酐与SOCl2的物质的量比为n(2,3-吡啶二酸酐)∶n(SOCl2)=1∶1.10;在目标产物的制备中,n(6-(1-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)∶n(Na BH4)∶n(BF3·Et2O)=1∶3.2∶3.2×0.95。另外,在氢化还原反应中,选用冰醋酸作为反应溶剂,目标化合物总收率73.7%,并通过1HNMR对中间体及产物结构进行了确证。该研究为(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成提供了新思路。

DPT与红烟硝酸反应制备MNX

1-亚硝基-3,5,7-三硝基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷(MNX)是3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)硝解制备奥克托今(HMX)的中间体。为了研究DPT与发烟硝酸反应生成MNX的机理,在反应中加入甲醛。研究了DPT与红烟硝酸(HNO_3/N_2O_4)反应制备MNX新工艺。考察了硝酸、N_2O_4、NH_4NO_3的加入量和反应温度对反应的影响。通过正交实验确定了最佳的反应条件。用GJB772A-97方法和WJ/T9038.3-2004方法测试了MNX的感度。结果表明,甲醛可以促进DPT与发烟硝酸反应生成MNX,提出了DPT在硝酸中经过氧化还原过程的亚硝解反应机理。在-25℃时,其最优反应条件是N_2O_4与DPT的摩尔比为1∶1,NH_4NO_3与DPT的摩尔比为2.5∶1,MNX的收率为83.5%。MNX撞击感度和静电火花感度低于RDX和HMX,摩擦感度介于黑索今(RDX)和HMX之间。

伯胺在电催化媒介ABNO作用下的自氧化偶联反应

以9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基(ABNO)为电催化媒介,在NaClO4-MeCN溶液中伯胺通过自氧化偶联反应生成对应的亚胺.采用循环伏安法研究了ABNO对伯胺的电催化性能.在相同条件下,与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基相比,ABNO在伯胺的自氧化偶联反应中表现出更好的电催化反应活性.采用电化学原位红外光谱技术分析其中间产物为Ph—CH=NH.在优化的反应条件下,一系列芳香伯胺可在ABNO电催化作用下自氧化偶联生成对应的亚胺,产率较高.

N-羟甲基叔胺的乙酰解反应及其在DAPT合成TAT反应机理中的应用

为研究3,7-二乙酰基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷（DAPT）乙酰解制备1,3,5,7-四乙酰基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷（TAT）的反应机理,以仲胺为原料与甲醛进行缩合反应合成了N-羟甲基叔胺,并在乙酸酐中研究其乙酰解反应。结果表明：N-羟甲基叔胺在进行乙酰化时,反应发生在氮原子而不是氧原子,脱去羟甲基得到相应的N-乙酰化产物。DAPT乙酰解先得到7-乙酰氧基亚甲基-1,3,5-三乙酰基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷,再经水解、乙酰化得到TAT;考察了硝酸铵在N-羟甲基叔胺乙酰解过程中的作用,发现硝酸铵在乙酰解过程中参与反应,释放的硝酸与仲胺反应生成硝酸盐,抑制了乙酰化反应的进行;加入硝酸铵后,乙酰化收率降低了18%~41%。

甲胺盐酸盐/发烟硝酸体系中DPT硝解?亚硝解反应制备MNX

用CH_3NH_2·HCl代替NH4NO3作为3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)与发烟硝酸反应的添加剂,考察了CH_3NH_2·HCl对生成1-亚硝基-3,5,7-三硝基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷(MNX)的影响。研究了CH_3NH_2·HCl促进DPT与发烟硝酸反应制备MNX的工艺,考察了发烟硝酸和CH_3NH_2·HCl的加入量、反应时间和反应温度对反应的影响。结果表明,通过正交实验确定的最佳反应条件为:n(DPT):n(CH_3NH_2·HCl)=1:2.5,反应时间10 min,反应温度-25℃。在最优反应条件下MNX的收率为78.5%。本方法避免使用NaNO_2溶液和N_2O_4作为亚硝基来源,简化了MNX的制备工艺,且反应废液容易处理,硝酸回收率为75%。CH_3NH_2·HCl对DPT与发烟硝酸反应的促进作用比NH_4NO_3的显著,提出了CH_3NH_2·HCl(或NH_4NO_3)分解成CH_3NH_3(或NH_3)作为Lewis碱催化剂促进DPT与发烟硝酸反应的可能机理,其中涉及到硝酸通过氧化还原反应生成亚硝酸作为亚硝基来源的过程。

奥克托今及其主要合成中间体对中国仓鼠肺细胞凋亡和氧化应激的影响

[背景]奥克托今(HMX)是当今综合性能最好的单质炸药。有研究发现HMX可影响职业暴露者神经行为功能和周围神经传导速度。3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3,3,1]壬烷(DPT)是合成HMX的主要中间体,但目前国内外关于DPT的毒性研究尚未见报道。[目的]探讨HMX及DPT对中国仓鼠肺细胞(CHL)细胞凋亡及氧化应激水平的影响。[方法]应用含有0、31.25、62.50、125、250、500 mg·L^-1质量浓度(后称浓度)的HMX、DPT分别对体外培养的CHL染毒24 h,利用CCK-8法检测细胞活力;Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡情况;DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)荧光强度。采用抗氧化剂干预,即2.5 mmol·L^-1 N-乙酰半胱氨酸(NAC)预处理CHL 4 h,经120 mg·L^-1 DPT染毒24 h后检测细胞活力和凋亡情况。[结果]细胞活力检测结果显示DPT对CHL的半数抑制浓度为119.55 mg·L^-1。当DPT浓度为250 mg·L^-1时,细胞活力下降至(17.95±2.18)%;HMX浓度为500 mg·L^-1时,细胞活力为(83.34±3.03)%。细胞凋亡结果显示,与各自对照组相比,各染毒组的凋亡率均随染毒剂量增加而逐渐升高(P<0.05)。62.50~500 mg·L^-1范围内,HMX导致的细胞凋亡率由(15.63±0.58)%缓慢升至(37.00±1.25)%,而DPT引起的细胞凋亡率从(33.75±0.57)%迅速升至(96.57±0.53)%。细胞内ROS检测结果显示,HMX和DPT均能引起细胞内ROS水平升高。但HMX引起细胞内ROS变化较小,250、500 mg·L^-1 HMX组细胞内ROS荧光强度分别为103.96±5.59和119.61±4.42,而相同剂量DPT组的ROS荧光强度分别为238.52±7.15和451.02±13.02(P<0.05)。另外,NAC干预可有效缓解DPT引起的细胞活力抑制和凋亡,NAC预处理+DPT组的细胞活力、凋亡率为(76.41±4.91)%、(16.85±0.12)%,而DPT组为(48.02±2.63)%、(62.67±8.49)%(P<0.05)。[结论]相同剂量下DPT对CHL的毒性大于HMX,高剂量DPT引起细胞内ROS水平升高,导致细胞凋亡。