磺胺氯吡嗪钠、磺胺氯达嗪钠等 所有磺胺药的特点与应用

磺胺类药物作为抗菌、抗一些非常规病原的化药,其对抗病原的独有作用机制和方式,是现有已知和正在开发中的药物都不具备的。这也是在抗菌药耐药性问题客观存在的大背景下,磺胺类抗菌、抗原虫药物及其制剂的研发与临床应用值得深入的重要原因。特别是,对球虫、弓形虫、住白细胞原虫、附红细胞体和一些特殊部位非常规细菌的感染治疗,是磺胺类药物几乎独有或特别的优势之所在。然而,近二十年来,大家对磺胺药的研究和使用却少了很多。当然,这其中跟磺胺药属于化学合成药有一定的关系。

河南省和湖北省部分地区鸡球虫分离株对磺胺氯吡嗪钠耐药性调查

为了解河南省和湖北省鸡球虫对磺胺氯吡嗪钠的耐药现状,选取河南省18个地区和湖北省17个地区的地方分离株进行鸡体笼养试验,以抗球虫指数(Anticoccidial index,ACI)来评价各虫株耐药性。研究结果显示,在所研究的93株鸡球虫分离株中,河南省共计虫株52株,湖北省共计虫株41株。在河南省52株分离虫株中,有25株对磺胺氯吡嗪钠完全耐药(ACI<160),16株中度耐药(160≤ACI≤180),11株敏感(ACI>180);在湖北省共计41株鸡球虫分离虫株中,有9株完全耐药,9株中度耐药,23株敏感。研究结果为河南省和湖北省鸡球虫的耐药性提供了数据支撑。

张家口市鸡柔嫩艾美耳球虫对磺胺氯吡嗪钠的耐药性

为了解张家口市鸡柔嫩艾美耳球虫耐磺胺氯吡嗪钠的情况,试验选取张家口市坝下地区蔚县、宣化区和坝上地区张北县、沽源县以磺胺氯吡嗪钠作为抗球虫药的养鸡场进行球虫耐药性检测。从采集的粪便样本中进行卵囊分离,宣化区和张北县粪便样本中检出球虫卵囊,蔚县和沽源县未检出卵囊。将检出卵囊的粪便样本进行卵囊分离保存,经耐药性试验发现,宣化地区柔嫩艾美耳球虫株对磺胺氯吡嗪钠的敏感浓度为9.6mg/kg,张北县为4.8mg/kg。本次试验结果可为张家口市养鸡场防治鸡柔嫩艾美耳球虫的给药浓度提供一定数据支持,有效缓解因球虫耐药性对养鸡产业造成的危害及经济损失。

紫外分光光度法同时测定复方磺胺氯吡嗪钠可溶性粉各组分的含量

设计药品处方 ,选择适宜的缓冲液 ,分别用单波长和双波长等吸收点法同时测定磺胺氯吡嗪钠和甲氧苄氨嘧啶乳酸盐的含量。其中 ,磺胺氯吡嗪钠的相关系数 r为 0 .99995,平均回收率为 1 0 0 .0± 0 .2 % ,甲氧苄氨嘧啶乳酸盐的相关系数 r为 0 .9997,平均回收率为 99.6± 0 .7%。

磺胺氯吡嗪钠中药复方对小鼠体内抗弓形虫疗效的观察

为探索治疗动物弓形虫病的有效药物组方,本研究以磺胺嘧啶钠作为对照首先通过药物体外试验观察磺胺氯吡嗪钠、甘草和黄芩抑制弓形虫增殖的效果,然后分别用磺胺氯吡嗪钠、甘草和黄芩以及3种药物的复方制剂,对人工感染弓形虫RH株的KM小鼠进行体内治疗试验。体外试验表明磺胺氯吡嗪钠、磺胺嘧啶钠、黄芩和甘草对弓形虫速殖子均有一定的抑制效果,磺胺氯吡嗪钠抑制效果最好。小鼠体内试验表明单独使用磺胺嘧啶钠、甘草和黄芩均可不同程度地延长小鼠存活时间,但均不能避免小鼠死亡,而单独使用磺胺氯吡嗪钠可使小鼠的存活率达到40%,在同等剂量下,磺胺氯吡嗪钠与黄芩和甘草配伍后,疗效得到明显提高,可显著延长小鼠存活时间,并使小鼠存活率高达50%。本研究的结果提示磺胺氯吡嗪钠具有显著体内抗弓形虫的作用,与甘草和黄芩配伍后的中西药复方制剂,能在保持疗效的基础上显著减少磺胺氯吡嗪钠的用量,因此磺胺氯吡嗪钠、甘草和黄芩复方制剂是未来治疗动物弓形虫病的优良方案之一。

几种离子载体药物和磺胺氯吡嗪钠对兔肠球虫病的疗效比较

6组试验兔于人工感染肠艾美球虫和大型艾美球虫前 3d分别投服莫能霉素 (Mon ensin)、那拉霉素 (Narajin)、盐霉素 (Salinomycin)、马杜拉霉素 (Maduramycin)、拉沙洛菌素 (Lasa locid) ,另 1组兔在感染后第 6d饮服磺胺氯吡嗪钠 (Esb3)药液。全部试验兔于感染后第 2 0d扑杀 ,按常规指标评价各药的疗效。结果 ,莫能霉素组对兔球虫病的防治效果最佳 ,该组兔的死亡率为 16 .6 % ,病变记分为 0 .7,每只兔平均增重 35g。

碳酸氢钠对磺胺氯吡嗪在鸡体内药物动力学的影响

将30只健康杂交肉鸡随机分为3组,分别进行磺胺氯吡嗪(SPZ)溶液静注(25 mg.kg-1)和SPZ溶液口服(50 mg.kg-1)以及与碳酸氢钠(50 mg.kg-1)同服,研究其药物动力学。利用高效液相色谱法测定血浆中SPZ的浓度,内标法定量。药-时数据采用3P97软件处理。结果表明:SPZ在鸡体内分布迅速而广泛,消除较缓慢,口服吸收完全,生物利用度高。碳酸氢钠对SPZ在鸡体内的药物动力学参数可产生显著影响,药物动力学参数V(c)和Cl(s)显著增大,tmax、t1/2ka和t1/2ke显著减小(P<0.01)。

饲料中磺胺氯吡嗪钠含量的高效液相色谱检测方法的建立

为建立饲料中磺胺氯吡嗪钠的高效液相色谱检测方法,饲料经乙腈提取,旋转蒸发浓缩,2 mL甲醇+8 mL 0.05mol.L-1KH2PO4溶解,固相萃取净化,0.2μm有机相滤器过滤后,回收液经Agilent 1100液相色谱仪进行检测。检测条件:在C18色谱柱上,流速为1.000 mL.min-1,柱温25℃,紫外检测波长为272 nm,流动相为乙腈和0.2%磷酸混合液(体积比为35∶65)。试验结果显示:磺胺氯吡嗪钠的色谱峰保留时间为7.5 min;在添加0.5、1和2μg.mL-1条件下,回收率为90.6%～97.1%;检测限为0.5 mg.kg-1,定量限为1.0 mg.kg-1,线性范围为0.50～10.00μg.mL-1,回归方程为Y=57.332X+2.972 9(R2=0.999 3);4种饲料样本的相对标准偏差(RSD)为1.0%～2.9%。结论:本试验所建立的高效液相色谱检测方法灵敏度高、准确性和重现性好,可以对饲料中的磺胺氯吡嗪钠进行定量检测。

甲氧苄啶、二甲氧苄啶与磺胺氯吡嗪钠联用的抗球虫效果比较

选用220只10日龄海兰褐公雏口服柔嫩艾美耳孢子化卵囊制造人工感染球虫病模型,对不同浓度的磺胺氯吡嗪钠(Esb3Na)以5∶1比例与甲氧苄啶(TMP)、二甲氧苄啶(DVD)联合应用的抗球虫增效作用进行比较。结果表明:高剂量Esb3Na(0.06%)与TMP或DVD联用均呈高效,抗球虫指数(ACI)分别为180.32和181.30,二者之间无明显差异。中、低剂量Esb3Na(0.03%、0.015%)与TMP联用的ACI分别为181.56和129.38,抗球虫效果强于与DVD联用,对应的ACI分别为169.68和106.19。推荐使用0.03%的Esb3Na与TMP以5∶1联用防治鸡球虫病感染。

复方磺胺氯吡嗪钠溶液对人工诱发鸡球虫病的疗效试验

为评价复方磺胺氯吡嗪钠溶液防治鸡球虫病的疗效,将200只15日龄健康黄羽肉鸡随机分成10组,其中受试药物分别设300mg/L、150mg/L和75mg/L三个剂量组,磺胺氯吡嗪钠可溶性粉为对照药物。受试药和对照药各剂量组均同时设连用3d或5d的给药方案。结果显示,复方磺胺氯吡嗪钠溶液按300mg/L浓度连用3d或5d的抗球虫指数分别达181.3和193.3,按150mg/L浓度连用5d的抗球虫指数为183.1。以上3种给药方案的抗球虫指数均大于180,具有高效抗球虫作用,且均好于磺胺氯吡嗪钠可溶性粉对照药物组（169.6;149.9）;按150mg/L浓度连用3d或按75mg/L浓度连用5d的抗球虫指数分别为164.4和175.4,也均好于磺胺氯吡嗪钠可溶性粉,但受试药物按75mg/L的剂量混饮给药连用3d的抗球虫指数仅为135.5,属低效抗球虫药。建议复方磺胺氯吡嗪钠溶液的临床推荐用量为每升水中加本品1.0~2.0mL（相当于150～300mg/L）,连续饮用3~5d。

磺胺氯吡嗪钠单克隆抗体的制备及鉴定

应用重氮化方法制备了磺胺氯吡嗪钠(sulfachloropyrazine sodium,SPZ)完全抗原SPZ-OVA,将成功偶联的人工全抗原(SPZ-OVA)免疫BALB/c小鼠,免疫4次后,经间接ELISA检测,1号小鼠血清抗体效价达到1:6.4×104。取该小鼠脾细胞与SP2/0细胞融合。利用ELISA方法对融合后的杂交瘤细胞上清进行检测,筛选出能够稳定分泌抗体的细胞株:D9。将细胞株D9扩大培养后,经腹腔注射小鼠使其产生腹水。腹水单抗经纯化后,通过间接竞争ELISA对该单克隆抗体的效价、半数抑制浓度以及特异性进行检测。结果表明,所制备的单克隆抗体效价为1:4×105,半数抑制浓度为326 ng/m L,特异性良好。

磺胺氯吡嗪钠-二甲氧苄啶混悬液对鸡的靶动物安全性试验

为评价磺胺氯吡嗪钠-二甲氧苄啶混悬液对靶动物鸡的安全性,选择40只15日龄健康黄羽肉鸡,随机分成4组,每组10只。各组分别以0 mg/L、推荐剂量(300 mg/L)、3倍推荐剂量(900 mg/L)、5倍推荐剂量(1 500 mg/L)的磺胺氯吡嗪钠-二甲氧苄啶溶液饮水给药,连用5 d。试验期间观察临床表现和体重变化,试验结束后进行病理学检查,并测定血液学和血液相关生化指标的变化。结果表明,磺胺氯吡嗪钠-二甲氧苄啶溶液在鸡以3倍以下推荐剂量用药,连用5 d是安全的,在炎热季节可适当降低混饮时药物的浓度。

复方磺胺氯吡嗪钠在鸡体内残留消除研究

为研究复方磺胺氯吡嗪钠混悬液在鸡体内的残留消除规律,制订该制剂在鸡体内的休药期,在常规饲养条件下,将30只健康肉鸡随机分为5组,按最高推荐剂量(即每升饮水300mg(以磺胺氯吡嗪钠计))连续饮水给药7d,停药后分别于4h、1d、3d、5d、7d共5个时间点各宰杀一组鸡,采集每只鸡的肌肉、肝脏、肾脏和皮脂,采用HPLC法对磺胺氯吡嗪在各组织的残留量进行测定。结果显示:停药后磺胺氯吡嗪在皮脂中消除最慢,在肌肉中消除最快,且在停药第7天所有检测组织中磺胺氯吡嗪已全部低于方法的定量限(0.04mg/kg),根据农业部对磺胺类药物在禽组织的最高残留限量的规定(0.1mg/kg)和WT1.4休药期软件计算结果,建议该制剂的休药期为7d。

磺胺氯吡嗪处理弓形虫速殖子抑制消减文库的构建和初步分析

为了研究和探索磺胺氯吡嗪抗弓形虫的作用机理,构建磺胺氯吡嗪处理弓形虫的抑制性消减文库。将刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)RH株速殖子腹腔注射(10 000个/只鼠)感染昆明系小鼠,大量收集并纯化速殖子。用250 mg/mL磺胺氯吡嗪PBS溶液和PBS分别浸泡速殖子,37℃恒温箱孵育2 h,分别提取虫体的总RNA和mRNA,以PBS处理的正常虫体cDNA为驱动组,以药物处理虫体cDNA为实验组,构建药物处理前后弓形虫速殖子的抑制性消减文库,对部分阳性克隆进行测序和序列分析。结果显示,提取的虫体总RNA纯度高,合成的双链cDNA经Rsa I酶切反应较完全;从消减文库中随机选择100个阳性克隆进行PCR扩增,其插入片段长度在200～750 bp之间,文库的重组率达93%以上;随机挑取30个阳性克隆进行测序,获得11个单一序列,Blast分析显示有7个单一有效EST序列与已知蛋白质相似性较高。结果表明,已成功构建磺胺氯吡嗪处理弓形虫速殖子的抑制性消减cDNA文库,并对部分阳性克隆进行了初步分析,为深入研究磺胺氯吡嗪的抗弓形虫机制和寻找药物作用的关键靶分子奠定了基础。

离子色谱法测定磺胺氯吡嗪钠中的钠离子

建立了离子色谱法测定磺胺氯吡嗪钠中钠离子含量的方法。试验采用Dionex IonPac CS12A(4 mm×250 mm)阳离子交换色谱柱,以甲烷磺酸溶液为淋洗液,流速为1.0 mL/min,柱温为30℃,抑制型电导检测器。试验结果表明钠离子与常见成盐阳离子分离良好,在0.2~15μg/mL浓度范围内呈良好的线性关系(r2=1.0000),加样回收率为100.7%(n=9,RSD=3.0%)。建立的方法准确、灵敏、专属性好,可用于测定磺胺氯吡嗪钠中钠离子的含量。

两种磺胺氯吡嗪钠溶液剂灌服给药在鸡体中的比较药动学研究

24只健康肉鸡随机分成2组,每组12只(公母各半),采用单周期平行设计,分别进行单剂量(60 mg/kg bw,以磺胺氯吡嗪钠计)经口灌服复方和单方磺胺氯吡嗪钠溶液的药动学研究。给药后按预定时间采集血样,采用HPLC法测定血浆中药物含量。实测血药浓度-时间数据,采用Kinetica药动学分析软件计算药动学参数。结果显示,鸡单剂量灌服磺胺氯吡嗪钠溶液后,主要药动学参数如下:T1/2β为9.39 h,MRT为26.57 h,Tmax和Cmax分别为7.33 h和64.69μg/mL,ClB为0.52 mL/(min.kg),Vz为0.43 L/kg,AUC为1954.28μg/mL.h。鸡单剂量灌服复方磺胺氯吡嗪钠溶液后,主要药动学参数如下:T1/2β为8.24 h,MRT为26.37 h;Tmax和Cmax15.50 h和71.43μg/mL;ClB为0.51 mL/(min.kg),Vz为0.36 L/kg,AUC为2125.81μg/mL.h,相对生物利用度为108.78%。结果表明,与磺胺氯吡嗪钠溶液相比,复方磺胺氯吡嗪钠溶液灌服后,除达峰时间和峰浓度明显延长或增高(P<0.01)外,其他药动学参数均无显著差异(P>0.05)。

高效液相色谱法检测鸡可食性组织中的磺胺氯吡嗪残留

对建立的一种鸡组织中磺胺氯吡嗪钠残留检测的高效液相色谱法进行复核验证。鸡组织样品中磺胺氯吡嗪钠残留经乙腈提取,正己烷去脂肪,MCX固相萃取小柱净化。采用高效液相色谱紫外检测器检测,流动相为乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液(35:65,V/V),紫外检测波长为272nm,外标法定量。结果显示,磺胺氯吡嗪钠标准工作液在0.04~20.0μg/mL范围内具有良好的线性关系(R^2=0.9999)。在鸡肌肉、肝脏、肾脏、皮脂各组织中添加浓度分别为40、100、200μg/kg时,各组织样品中磺胺氯吡嗪钠的回收率范围为74.70%~93.67%。磺胺氯吡嗪钠的检测限为20μg/kg,定量限为40μg/kg。复核验证的鸡组织中磺胺氯吡嗪钠残留检测高效液相色谱法可行,方法简便快捷,回收率高,适合鸡组织中磺胺氯吡嗪的残留检测。

吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸的合成

以2-乙酰基呋喃为原料,经二氧化硒氧化、与甘氨酰胺环合、三氯氧磷氯化、高锰酸钾氧化等步骤合成了吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸。考察了环合反应中反应温度、反应时间等反应影响因素,并对通过正交试验法进行了优化,结果表明当反应时间3 h、温度10℃、甘氨酰胺盐酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1∶2.5时环合收率最佳,较文献提高23.1%。最后一步合成得到5-氯吡嗪-2-羧酸中,采用盐酸酸化乙酸乙酯提取法代替使用价格昂贵的阳离子交换柱,收率74.8%与文献值相当,操作简单,价格低廉。

复方磺胺氯吡嗪钠-二甲氧苄啶混悬液对鸡的安全性试验

选取40羽(雌雄各半)健康的15日龄扬州黄羽肉鸡,随机分成4组,每组10羽。试验鸡分别以0 mg/kg、推荐剂量(300 mg/kg)、3倍推荐剂量(900 mg/kg)、5倍推荐剂量(1 500 mg/kg)的磺胺氯吡嗪钠、二甲氧苄啶混悬液连续给药5 d,给药方式为自由饮水,5 d后根据各组鸡平均增质量、血液学和血液生化学参数及组织病理学检查结果,评价磺胺氯吡嗪钠、二甲氧苄啶混悬液对鸡的安全性。

磺胺氯吡嗪钠复方对小鼠体内抗弓形虫疗效的观察

为进一步挖掘磺胺氯吡嗪钠的抗弓形虫疗效,本研究以磺胺嘧啶钠作为对照,观察磺胺氯吡嗪钠(sulfachloropyrazine sodium,SPZ)、黄芩苷、乳酸TMP、乙胺嘧啶和甘草单独使用时的体内外抗弓形虫效果,然后以SPZ-甘草-黄芩苷3种药物的复方制剂作为复方对照组,用叶酸合成双抑制的SPZ-乳酸TMP/乙胺嘧啶复方制剂对人工感染弓形虫RH株的KM小鼠进行体内治疗试验。体外试验表明,这6种药物均可较好地抑制弓形虫增殖;小鼠体内试验表明,单独使用SPZ(250 mg/kg、200 mg/kg)可保护部分小鼠存活(存活率分别为50%和25%),其他5种药物可不同程度地延长小鼠存活时间,但均不能避免小鼠死亡。在复方给药组(SPZ浓度为200 mg/kg),使用SPZ-乳酸TMP/乙胺嘧啶无明显的协同作用,使用SPZ-甘草-黄芩苷时疗效得到明显提高(小鼠存活率达到40%)。结果启示SPZ特别的治疗效果除了与其具有的通过干扰虫体叶酸代谢来抑制虫体繁殖的作用有关外,可能还与其他机制(如药物作用影响弓形虫调节宿主的免疫功能)有关。