HPLC法测定氯法齐明原料药中有关物质的含量

目的 建立测定氯法齐明原料药中有关物质的含量测定方法。方法 采用高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法,以Caprisil C8-P(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱;取十二烷基硫酸钠4.5 g,四丁基硫酸氢铵1.7 g和十二水合磷酸氢二钠1.77 g,加水1 000 mL溶解,用稀磷酸调节pH值至3.0,取上述溶液与乙腈以35:65混合作为流动相;流速1.0 mL/min;检测波长280 nm;柱温30℃;进样量20μL。对建立的HPLC方法进行方法学考察,对3批氯法齐明原料药进行有关物质检测,并比较外标法与加校正因子的主成分自身对照法测得结果。结果 氯法齐明、杂质A和杂质B分别在0.019~0.959μg/mL、0.017~0.858μg/mL和0.060~2.995μg/mL范围内线性关系良好(均R2>0.999);检测限分别为0.22 ng、0.27 ng、0.23 ng,定量限分别为0.72 ng、0.91 ng、0.76 ng;精密度、重复性、稳定性、耐用性实验的RSD值均小于5%,平均回收率为93.37%~98.17%。3批氯法齐明原料中均检测出杂质A和杂质B,杂质A的含量范围为0.013%~0.014%;杂质B的含量范围为0.025%~0.026%。加校正因子的主成分自身对照法与外标法测得的有关物质的含量无显著差异。结论 建立的HPLC方法便捷、高效、准确度高,可用于氯法齐明原料药中有关物质的含量测定,且加校正因子的主成分自身对照法成本低,实用性强。

氯法齐明临床应用研究进展

氯法齐明(clofazimine, CFZ)是一种亚胺酚嗪类药物,从麻风病到非结核分枝杆菌疾病,具有广泛的抗菌活性。CFZ具有良好的药代动力学特征、剂量依赖性副作用和较低的价格等优点,现已成为一大研究热点。现代临床研究发现其在皮肤病、口腔炎、寄生虫、病毒以及肿瘤中也具有较好疗效。作者综述了CFZ的临床应用新进展和不良反应,总结了CFZ目前在治疗中的地位以及未来临床应用的可能方向,为临床用药提供参考。

抗结核药物贝达喹啉与氯法齐明交叉耐药机制及其与治疗结局相关性

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染引起的一种慢性传染病。根据2023年全球结核病报告,2022年全球结核病病例数约为1060万例,其中,耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)为41万例。由于耐药结核病治愈率低、药物选择有限、费用高,使得结核病的治疗愈发困难。近年来,抗结核药物贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)和氯法齐明(clofazimine,Cfz)的使用改善了MDR/RR-TB患者的治疗结局.

含贝达喹啉氯法齐明方案治疗耐多药肺结核的临床疗效

目的分析在含贝达喹啉、氯法齐明治疗方案对耐多药肺结核患者的临床疗效。方法收集2020年9月至2022年7月温州市第六人民医院耐多药肺结核患者60例分为观察组和对照组,各30例。对照组使用利奈唑胺、左氧氟沙星(或莫西沙星)、环丝氨酸、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺,观察组使用贝达喹啉、氯法齐明替代吡嗪酰胺、丙硫异烟胺,其他药物相同,2组均观察24周。根据治疗24周痰培养转阴率和肺部病灶吸收率评估有效性,分析心电图QTc变化、肝功能异常、胃肠道反应等评估用药安全性。结果观察组治疗8周、12周痰菌转阴率分别为79%(22/28)和21%(6/28),高于对照组的62%(18/29)和17%(5/29)(P<0.05);观察组短期有效率93%(26/28)高于对照组76%(22/29)(P<0.05)。在安全性上,观察组2例因QTc间期延长,退出治疗组;对照组中1例因肝衰竭退出,2组的不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论含贝达喹啉、氯法齐明方案治疗耐多药肺结核短期临床疗效及耐受性均较好。

联合氯法齐明方案治疗耐多药肺结核的临床研究

目的:探讨氯法齐明联合其他抗结核药物治疗耐多药肺结核的临床疗效。方法:72例耐多药肺结核患者,随机分为试验组32例和对照组40例,观察治疗6、18个月末痰结核菌阴转率、胸部X线病灶和空洞变化情况等。结果:治疗6个月末试验组的涂阳阴转率、培阳阴转率、病灶显吸率分别为81.3%、84.4%、37.5%,均高于对照组的57.5%、62.5%、15.0%,差异有统计学意义(P<0.05),其他结果2组无明显差异(P>0.05)。结论:联合氯法齐明方案治疗耐多药肺结核可以提高疗效、缩短疗程,特别是在强化期具有明显的优势。

含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核患者的临床疗效和安全性

目的探讨含氯法齐明（Clofazimine,Cfz）联合方案治疗耐多药肺结核（multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）患者的临床疗效和安全性。方法选取2011年10月~2016年9月大同市第四人民医院收治的采用含氯法齐明联合方案治疗MDR-TB患者32例,根据患者用药史及药敏试验结果采用个体化化疗方案,氯法齐明治疗开始剂量0.1 g/天,口服,部分患者因不良反应及耐受性情况调整为0.05 g/天。在最后12个月连续3次痰结核杆菌培养且痰涂片抗酸杆菌阴性为治愈,观察其临床疗效和安全性。结果经联合方案治疗后,56.2%（18/32）患者治愈,43.8%（14/32）患者治疗失败;失败患者服用CFZ前耐药种数与治愈患者比较,差异无统计学意义;失败患者服用CFZ前治疗时间与治愈患者比较,差异无统计学意义;服用含CFZ联合方案抗痨后,治愈患者用药种数与失败患者比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。痰培养阴转时间平均数16 w。90.6%（29/32）患者出现不良反应,主要包括皮肤颜色改变,鱼鳞病及胃肠道等不良反应,通过剂量调整及对症治疗继续治疗。氯法齐明使用疗程平均约13个月。结论氯法齐明耐受性良好,含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核有较好疗效。

氯法齐明在大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布研究

目的研究氯法齐明在正常大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布特征。方法将平均体质量（200±20）g的Sprague-Dawley（SD）雄性大鼠按随机数字表法分成8组，每组5只。分为单次给药实验组包括空白对照组（BL）、空腹实验组（KF）、普通饮食组（NM）、高脂饮食组（HM）、低剂量组（NL）、高剂量组（NH）、中剂量组（即普通饮食组NM）；多次给药实验组包括空白对照组（DO）和多次给药组（D1）。单次给药实验组中低、高剂量组给药剂量分别为2．1mg／d、12．6mg／d，其他组均为中剂量6．3mg／d；多次给药组剂量为2．1mg／d。空白对照组（BL组和DO组）均以油溶剂代替药物溶液。给药后不同时间点取血及组织样本，应用液相色谱-质谱联用法（LC-MS／MS）测定氯法齐明在大鼠血浆和组织液中的药物浓度，并计算药物代谢动力学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T1／2）。结果氯法齐明单次给药后，Cmax值HM组为（1348．05±208．46）ng／ml，明显高于NM组[（719．33±123．70）ng／ml；t=5．77，P〈0．01]和KF组[（557．73±85．11）ng／ml；t=2．41，P〈0．01]；Tmax值HM组为（3．84±0．66）h，明显少于NM组[（6．34±1．78）h;t=2．95，P=0．032]，NM组明显少于KF组[（17．64±4．11）h；t=6．86，P=0．001]。NL、NM、NH组的Cmax和AuC0-31d分别为（321．51±91．86）ng／ml、（719．33±123．70）ng／ml、（1637．23±148．35）ng／ml和（1517．63±386．34）ng·d-1·ml^-1、（3479．97±1013．54）ng·d^-1·ml^-1、（6485．15±1249．98）ng·d^-1·ml^-1，均与剂量的增加呈线性增加关系[Cmax（r^2=0．9981）、AUC（r^2=0．9998）]。D1组连续给药约15d后药物浓度开始维持稳定在1．1μg／ml左右，28d后各组织（脂肪、脾、肺、肾）中的药物浓度分别为（5528．11±106．34）ng／g、（3514．24±45．96）ng／g、（3199．45±155．64）ng／g、（2384．14±55．16）ng／g，均明显高于血浆中药物浓度[（1141．81±50．75）ng／ml；t值分别为-83．24、-77．48、-37．06、-28．11，P值均〈0.01]。且各组脂肪组织中药物浓度明显高于其他组织。大鼠经解剖后可见体内脂肪组织均出现黄染，黄染强度依次为DI〉NH〉NL，肺和脾可见轻微增大。结论单次给药氯法齐明的药物代谢动力学特征受食物中高脂肪成分及剂量影响较大，多次给药药物浓度在血浆和组织中的分布不均具有独特性，连续给药约15d后血浆药物浓度维持稳定低值，但组织中药物浓度继续增加。

氯法齐明在耐多药肺结核治疗中的临床价值

目的探讨氯法齐明在耐多药肺结核治疗中的临床价值。方法选取2015-2017年在河南省胸科医院治疗的耐多药肺结核患者110例,随机分为对照组(n=57)和观察组(n=53),分别给予常规治疗及在此基础上加用氯法齐明治疗,观察两组痰菌阴转、空洞缩小、病灶吸收及不良反应,同时检测治疗前后血管活性肠肽(VIP)和干扰素-"(IFN-")。结果观察组痰菌转阴率、空洞缩小率和治疗成功率分别为92.45%、92.00%和83.02%,均高于对照组,差异均有统计学意义(χ^2值分别为7.776、9.669和6.340,P值均<0.05);病灶吸收有效率达到100.00%,优于对照组,差异有统计学意义(Z=-3.894,P<0.05);观察组治疗后VIP明显低于对照组,IFN-"明显高于对照组,以上差异均有统计学意义(t值分别为-11.428、8.955,P值均<0.05);两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ^2=3.062,P>0.05)。结论氯法齐明在耐多药肺结核治疗中有较好的应用价值,能提高治疗效果,且不明显增加不良反应发生。

含氯法齐明联合方案治疗耐多药结核疗效分析

目的评价含氯法齐明联合方案治疗耐多药结核病的效果。方法对28例耐多药复治肺结核病病人使用含氯法齐明联合方案进行抗结核治疗,每月监测痰涂片找抗酸杆菌及结核菌培养。治疗后12个月细菌学检结果均为阴性为治愈。观察其治疗效果,并分析治疗失败与纤维病灶面积/总病灶面积比值的相关性。结果自身对照显示含氯法齐明联合方案对耐多药肺结核治愈率78.6%,优于一线抗结核药物联合方案差异有统计学意义(P<0.05)。纤维病灶面积/总病灶面积<50%组治疗成功率高于≥50%组,差异有统计学意义(P<0.01)。结论含氯法齐明联合方案对耐多药结核病有较好疗效。

含氯法齐明化疗方案对耐多药肺结核心电图QT间期的影响及危险因素分析

目的初步探讨使用含氯法齐明的化疗方案对耐多药肺结核(multi-drug resistant pulmonary tuberculosis,MDR-TB)患者的疗效及心电图QT间期的影响,并对其危险因素进行分析,为氯法齐明临床使用的安全性提供依据。方法选取2018年1月至2020年1月河北省胸科医院收治的肺结核患者78例,按随机数字表分为常规组与氯法齐明组,各39例。观察两组治疗后的痰菌变化、病灶吸收、不良反应和QT间期,对两组QT间期延长进行单因素分析和多因素logistics回归分析。结果氯法齐明组治疗12个月后和18个月后的转阴率明显高于常规组(P<0.05);氯法齐明组治疗后复查肺部病灶的吸收率明显高于常规组(P<0.05)。但氯法齐明组中大部分患者都出现不同程度的局部皮肤发红、紫红或紫黑的色素沉着情况,而常规组无发生色素沉着情况(P<0.05)。单因素分析中,患者的性别、体重指数、耐药类型均与QT间期延长无明显相关性(P>0.05);而患者的年龄、治疗方案与QT间期延长的发生有相关性(P<0.05)。在logistics回归多因素分析中,年龄≥45岁(OR=3.931,95%CI 1.484~10.414)、治疗方案含有氯法齐明(OR=6.032,95%CI 2.738~13.288)是导致QT间期延长的独立危险因素。结论对于年龄较大的患者,使用含氯法齐明的化疗方案时,需密切监测QT间期,以防心血管事件的发生。

16例耐多药肺结核患者服用氯法齐明后的不良反应分析

回顾性分析我院16例耐多药患者采用氯法齐明治疗的情况，探讨氯法齐明药物在耐多药结核病应用中药物不良反应。16例患者均出现皮肤色素沉着，4例患者在用药4～6个月后出现胸痛、胃肠不适、抑郁等其他药物不良反应。4例患者中有2例在出现其他不良反应后立即停药，不良反应均能缓解。氯法齐明药物在治疗耐多药结核病中发生其他药物不良反应较迟，以抑郁症状为主，停药后症状能缓解及恢复。

氯法齐明的抗结核作用研究

氯法齐明(Clofazimine,CLF),又名氯苯吩嗪、氨苯吩嗪、克风敏等,1969年开始用于麻风病的治疗,是一种较为有效的抗麻风病药物。因其不仅对麻风杆菌有杀菌作用,对结核分枝杆菌亦有效。

氯法齐明的抗结核作用研究

目的评价氯法齐明（clofazimine，CLF）在体外及体内的抗结核活性，为临床应用提供依据。方法应用微孔板指示剂法，测定氯法齐明对结核分枝杆菌标准株H37RV及临床分离耐多药结核分枝杆菌（30株）的MIC；建立小鼠静脉感染H37RV的结核病模型[（1×10^5）CFU／只]，根据氯法齐明剂量不同，分为3个治疗组：20mg/kg，每周给药5次（CLF-1组）；10mg/kg，每周给药5次（CLF-2组）及20mg/kg，每周给药2次（CLF-3组）；治疗30d后进行啼、脾活菌计数，应用单因素方差分析，比较氯法齐明在小鼠体内的抗结核活性。结果氯法齐明对结核分枝杆菌H37RV的MIC为012-0．24ug／ml；对30株耐多药结核分枝杆菌临床分离株的MIC为012～1．92ug／ml。在小鼠结核病治疗模型中，3个治疗组的小鼠肺活菌计数分别较空白对照组降低2．92、178和131．39log10 CFU，均具有统计学意义（F=7409，P〈O01）。结论氯法齐明具有较好的体外及体内抗结核活性，值得进一步研究。

氯法齐明与其他抗结核药物联用对结核分枝杆菌的作用研究

目的研究氯法齐明（Clofazimine，Cfz）与其它抗结核药物联合应用对结核分枝杆菌的体内外抗菌活性，为临床合理应用提供依据。方法应用微孔板指示剂法测定10种抗结核药物单独及与氯法齐明联合时对标准结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC），按照部分抑制浓度（Fractional Inhibitory Concentrations FIC）公式计算，评价Cfz是否与其他抗结核药物之间存在协同作用。BALB／c小鼠尾静脉注射法感染耐药结核分枝杆菌临床株，形成耐药结核病动物模型。分别应用克拉霉素（clarithromycin，Clr）、莫西沙星（Moxifloxacin，Mfx）、对氨基水杨酸（P-aminosalicylic acid，PAS）、乙胺丁醇（Ethambutol，E）、丁胺卡那霉素（Amikacin，Am）、卷曲霉素（Capreomycin，Cm）单药及与氯法齐明联合应用治疗，给药30d后，解剖各组小鼠，进行肺、脾活菌计数，应用单因素方差分析，比较各给药组小鼠体内的抗结核活性。结果Cfz与10种抗结核药物的组合测定，联合应用时MIC较单药降低2～8倍，Cfz与PAS、Pto、Clr、Cm组合，FIC分别为0．31}0．185；0．31和0．28，具有协同作用。在小鼠耐药结核病治疗模型中：各单药组肺及脾组织中的活菌数均较空白对照组低，其中Cfz的作用最明显，分别降低了1．82和2．32log10CFU；Clr、Mfx、PAS、Am、E、Cm与Cfz联合应用后，均较其单独应用的抗结核作用强；其中Clr与Cfz联合应用较Cfz单药作用更强，提示两者联合应用可以增强活性。结论体外及小鼠体内结核病模型提示Clr与Cfz具有抗结核活性的协同作用，值得进一步研究。

含氯法齐明联合方案治疗耐多药结核病的治疗效果观察

目的分析含氯法齐明联合方案治疗耐多药结核病的效果。方法选取68例患者分为A、B两组,A组采用常规抗结核药物治疗,B组在A组的基础上联合氯法齐明治疗。结果 A组病灶吸收总有效率、痰菌转阴率及病灶转阴率均低于B组,P<0.05,差异具有统计学意义。结论含氯法齐明联合方案治疗耐多药结核病效果满意。

氨苯砜和氯法齐明抗分枝杆菌体外活性

目的:评价常见分枝杆菌对氨苯砜和氯法齐明的体外敏感性。方法:根据美国临床和实验室标准协会(CLSI)M24-A液基微量稀释法测定结核杆菌、海鱼、堪萨斯、田鼠、新金色、土、偶发、龟、脓肿和耻垢分枝杆菌标准株对氨苯砜和氯法齐明的体外MIC值。结果:结核、海鱼和堪萨斯分枝杆菌对氯法齐明敏感,所有菌株对氨苯砜耐药。结论:氯法齐明是一种治疗结核、海鱼和堪萨斯分枝杆菌感染有潜力的药物。

莫西沙星与氯法齐明在利福平耐药肺结核治疗中的药效比较及安全性分析

研究高剂量莫西沙星+氯法齐明联合疗法治疗利福平耐药肺结核病人的效果和安全情况。方法 选择2019年01月-2020年12月我院收治的70例利福平耐药肺结核患者,根据治疗计划不同分为研究组(含有高剂量莫西沙星+氯法齐明短程化疗方案)和对照组(常规长程治疗方案),分析药效效果与安全性。结果 研究组药效、痰液细菌转阴率、病灶吸收率以及空洞闭合率高(P<0.05);治疗后,研究组炎症指标、免疫指标明显优于对照组(P<0.05);研究组不良反应虽高于对照组,但(P>0.05)。结论 高剂量莫西沙星+氯法齐明联合疗法治疗利福平耐药肺结核效果理想,安全性高,可运用。

异烟肼对氯法齐明在小鼠体内组织分布和蓄积的影响

目的研究异烟肼对氯法齐明在小鼠体内组织分布和蓄积的影响。方法70只昆明种小鼠采用随机数字表法分为氯法齐明单次给药组、异烟肼与氯法齐明联合单次给药组、氯法齐明连续给药组及异烟肼与氯法齐明联合连续给药组，单次给药组每组15只，连续给药组每组20只。给药剂量为氯法齐明13mg／kg、异烟肼25mg／kg，配成0．2ml溶液灌胃。连续给药组每日给药1次，2个月后停药。单次给药组分别于给药后1、5和24h，连续给药组分别于给药第30天和第60天以及停药第30天和第60天的次日，各时间点每次分别将每组5只小鼠及3只不给药小鼠摘眼球取血，解剖取其肝、脾、肺、肾、脂肪、小肠、皮肤等组织。组织匀浆处理，血浆样品乙腈沉淀蛋白后，应用高效液相色谱法测定氯法齐明的浓度。结果单次给药时，氯法齐明单独应用及与异烟肼联合应用，小鼠肾、肺、脾和肝组织均在5h达到峰值；脂肪组织中氯法齐明浓度持续增高，24h最高，达（24．9＋6．9）μg/g，血浆中药物浓度低于组织浓度。连续给药1个月后氯法齐明在组织和血浆中的浓度均明显高于单次给药，连续给药2个月后的氯法齐明浓度在脾、肾、肺等组织中明显高于连续给药1个月。连续给药1个月和2个月后脂肪中氯法齐明浓度均最高，在肾、脾、肝、肺、皮肤浓度亦较高（32-433μg／g），联合给药组肺脏中药物浓度明显高于氯法齐明组，1个月时分别为（32±8）和（57±11）μg/g，2个月时分别为（47±12）和（73±49）μg/g；脂肪组织中药物浓度明显低于氯法齐明组，1个月时分别为（433±53）和（289±30）μg/g，2个月时分别为（527±158）和（275±119）μg/g。两组停药后氯法齐明的浓度均逐渐降低，但停药2个月仍有一定的组织浓度。结论氯法齐明在脂肪、脾，肾、肝、肺等组织分布比较高，异烟肼与氯法齐明合用可提高氯法齐明在肺组织中的浓度，减少脂肪中分布。

氯法齐明治疗结核病的临床应用指南

氯法齐明作为治疗耐药结核病的核心药物之一,由于缺乏规范性指导意见,中国防痨协会临床试验专业分会与《中国防痨杂志》编辑委员会组织相关专家制定本指南。本指南介绍了氯法齐明的分子结构与作用机制、药效学与药代动力学、耐药机制、不同类型人群的临床应用、适应证与禁忌证、剂量用法、化疗方案的制订,以及不良反应和临床应用注意事项等内容,以期对临床规范使用氯法齐明起到指导性作用。

加替沙星联合氯法齐明治疗耐多药肺结核的临床观察

目的观察氯法齐明联合加替沙星治疗耐多药肺结核的临床治疗效果。方法采用随机方法将我院在2013年2月至2014年10月收治的80例复治耐多药肺结核患者分为对照组和观察组,每组40例。观察组治疗为含氯法齐明联合加替沙星治疗耐多药肺结核方案,对照组采用WHO推荐治疗耐多药肺结核方案。结果完成疗程后观察组和对照组痰菌阴转率90%及70%(P<0.05),病灶吸收率90%及82.5%(P<0.05),空洞闭合率33%及19%(P<0.05)。结论加替沙星联合氯法齐明治疗耐多药肺结核临床效果显著。