免疫调节剂治疗多发性骨髓瘤的抗血管生成及免疫调节作用机制

多发性骨髓瘤是一种多进程疾病,不同疾病进程对化疗和放疗的敏感性不同,敏感性减低可造成疾病复发或成为难治性多发性骨髓瘤。骨髓瘤细胞的生长、凋亡的抑制及耐药性依赖于参与免疫调节的细胞因子和血管生成的生长因子,如IL-6、VEGF等。沙利度胺既具有抗血管生成作用,又具有免疫调节功能,是治疗多发性骨髓瘤的有效药物之一,但长期服用沙利度胺可引起深静脉血栓等严重并发症,使与沙利度胺结构相似但比其更安全、高效的免疫调节类药物(immunomodulato-ry drugs,IMiDs)的探讨成为热点。IMiDs具有抗新生血管形成作用,同时可共刺激T细胞亚群,诱导细胞因子产生并提升NK细胞数量与功能,通过增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性杀伤肿瘤细胞。本文简述IMiDs治疗多发性骨髓瘤的机制及其初步临床试验结果。

3-氟或3-氨基-6-取代-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮的合成及其初步抗肿瘤活性

以沙利度胺为先导化合物,对其结构进行改造。以3-甲基-2-氰基吡啶为起始原料,经一系列反应合成得到3-氟-6-取代-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(12a^12g)和3-氨基-6-取代-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(16a^16g)2个系列共计14个新型沙利度胺类似物,结构经1H NMR与高分辨质谱表征确证。并选取MCF-7、A549、HCT-116、MG-63和HUVEC这5种细胞,采用MTT法对目标化合物的抗肿瘤活性进行初筛。结果表明,3-氨基取代的系列化合物活性总体优于3-氟取代系列,且16a、16b和16f对MCF-7细胞表现出高选择性,其中16a活性最好,其IC_(50)值为34μmol/L。