沙库巴曲钙的制备工艺优化

沙库巴曲钙是沙库巴曲缬沙坦钠的中间体。本文以(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸为原料,经酯化和脱保护基反应、酰化反应、成钠盐反应、成钙盐反应,制备得到目标化合物。本制备方法可以有效避免内酰胺杂质和二钠盐杂质的生成,操作简单,适合工业化生产。

采用手性固定相高效液相色谱法拆分沙库巴曲钙的手性异构体

目的:建立高效液相色谱法拆分沙库巴曲钙手性异构体的方法。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱(CHIRALCEL OJ-RH,4.6 mm×150 mm,5μm);以0.1%三氟乙酸-水为流动相A,以0.1%三氟乙酸-乙腈为流动相B,进行梯度洗脱;流速为0.7 mL/min;检测波长为254 nm;柱温为25℃。结果:该方法经过专属性、检测限、定量限、溶液稳定性和重复性的验证。结论:该方法可定量检测沙库巴曲钙的三个手性异构体含量。

沙库巴曲钙盐的合成工艺优化

本研究对沙库巴曲钙盐(1)的合成工艺进行了改进。固体氧化剂二氧化硅负载氯铬酸吡啶(PCC/SiO2)将(2R)-1-[(1,1’-联苯)-4-基]-3-羟基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(2)氧化为(2R)-1-[(1,1’-联苯)-4-基]-3-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(3),反应液过滤除去PCC/SiO2后可直接与乙氧甲酰基亚乙基三苯膦经Wittig反应得(R,E)-5-[(1,1’-联苯)-4-基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯(4)。4经氢氧化锂水解后以活性白土吸附三苯氧膦,使(R,E)-5-[(1,1’-联苯)-4-基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸(5)中三苯氧膦含量低于0.01%。5经手性加氢还原、乙酰化、酰胺化及成盐得1。优化后的工艺操作简单,仅5需重结晶精制,产品纯度99.91%,总收率60%(以2计),适合工业化生产。