缬沙坦/沙库必曲治疗高血压研究进展

高血压可导致多种并发症,严重者可导致多种脏器功能损伤,致死率相对较高。高血压新药缬沙坦/沙库必曲是由缬沙坦和沙库必曲按照1∶1摩尔经过溶解并经添加水溶性氢氧化钠诱导结晶合成,沙库必曲经肝脏羧酸酯酶酯化后转变为有活性的脑啡肽酶（NEP）抑制剂LBQ657,发挥竞争性抑制NEP的作用。其通过血管紧张素（Ang）Ⅱ受体阻滞剂（ARB）/NEP双重抑制作用达到控制血压、排钠、利尿、扩张血管、改善心肌重构、减少心血管终点事件等多种作用。

沙库必曲/缬沙坦在射血分数降低的心衰中的研究进展

心力衰竭是一种继发于心功能不全的以呼吸困难、乏力为主要表现的临床综合征.我们将其中左室射血分数（LVEF） ＜40％的心衰称为射血分数降低的心衰（HFrEF）.随着心输出量的降低,代偿反应如水钠潴留、血管收缩、心室重塑等可暂时使患者的心功能维持在相对正常的水平,但最终将导致失代偿,发病率和死亡率也将明显升高.

首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药沙库必曲/缬沙坦概述

首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药沙库必曲/缬沙坦,全新的独特作用模式,在增强心脏的保护性神经内分泌系统的同时,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,是首个也是唯一一个在临床试验中证实,疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物,而且表现出更高的安全性,为治疗心脏衰竭、降低心血管死亡和心脏衰竭住院风险提供了新的更安全的治疗模式。

沙库必曲/缬沙坦治疗心力衰竭研究概述

心力衰竭是成人死亡和残疾的主要原因。心力衰竭的药物治疗已经取得了重大进步,有效减少了合并症和病死率。其中药物沙库必曲/缬沙坦已被纳入射血分数减少的心力衰竭的标准疗法。该药物可以通过同时抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素Ⅱ受体从而减少心血管死亡和因心力衰竭住院风险,效果优于目前其他同类药物,现对该药的作用机制、治疗效果、不良反应等研究进展进行介绍。

沙库必曲中间体(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇的合成

采用D-酪氨酸衍生物为原料,与苯磺酰氯反应制得叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨醇苯磺酸酯,经还原,再在5 mol%N-杂环卡宾(NHC)钯催化剂(IMes)Pd(Py)Cl作用下与苯硼酸经过Suzuki-Miyaura偶联反应得到沙库必曲重要中间体(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇,总产率大于57%,ee值大于99%。

HPLC法测定沙库必曲缬沙坦原料药的含量及有关物质

目的:采用HPLC法测定沙库必曲缬沙坦的含量及有关物质。方法:采用色谱柱ZORBAX Eclipse Plus C_(18)(150 mm×4.6 mm×3.5 um)为色谱柱,以0.1%磷酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B,以流动相A︰流动相B(70︰30)梯度洗脱,流速为1.1 mL/min。稀释液为pH=2.0磷酸水溶液︰乙腈=70︰30,检测波长为252 nm,柱温为35℃。结果:沙库必曲的线性范围为38.39-57.58μg/mL,缬沙坦的线性范围为40.14-60.21μg/mL,3批样品中沙库必曲缬沙坦的含量分别为50.80/49.08%、50.89/48.75%、51.11/48.88%;有关物质A-J的线性范围分别为0.02%~0.20%。结论:本方法简便、准确,适用于沙库必曲缬沙坦含量及有关物质的测定。

沙库必曲关键中间体的合成工艺改进

本研究建立了一条沙库必曲关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1)的新合成路线。以D-苯丙氨酸作为原料,经过碘代、还原、Boc保护、Suzuki反应制得1。该路线的手性中心是由廉价易得的起始原料引入,避免了现有技术后期拆分的物料损失,有效降低了成本,提高了产品质量;反应步骤明显缩短,反应条件温和,避免使用剧毒品以及危险系数高的试剂,绿色环保,适合工业化生产。总收率51.98%,产品纯度99.86%,手性纯度99.98%。

沙库必曲中间体的合成

以D-苯丙氨酸为原料,经碘代、酯化、BOC保护、偶联、还原合成了沙库必曲的重要中间体——(R)-叔丁基(1-[(1,1′-联苯)-4-基]-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。反应总收率为46.17%。此工艺具有原料易得、收率较高、质量较好等优点。

公斤级沙库必曲半钙盐的合成

本研究报道了一条成本低、环境友好、适合产业化的沙库必曲半钙盐合成路线。以价廉易得的D-苯丙氨酸为原料,经碘代、甲酯化、氨基保护和Negishi偶联得(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯,经硼氢化锂还原、TEMPO催化氧化、缩合、氢氧化锂水解得(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸,再经钯炭催化氢化、脱保护、乙酯化、与丁二酸酐缩合并成半钙盐得目标化合物。本工艺反应条件温和,后处理操作简便;革除了价昂或有基因毒性的试剂以及易燃易爆等危险试剂的使用。总收率22.8%,产品纯度99.7%,光学纯度99.8%。