基于“脾不及”病机探析胰腺癌免疫治疗抵抗的中医治疗

免疫治疗为恶性肿瘤患者带来了新希望,然而,免疫治疗在胰腺癌治疗中的作用较为局限。中医药在干预治疗抵抗中发挥着重要作用,值得进一步探讨。中医认为胰腺归属于五脏中“脾”的范畴,胰腺癌免疫治疗抵抗的关键机制为免疫激活不足和免疫过度抑制,与中医“脾不及”理论高度契合。笔者认为“脾不及”实为脾功能不及,其内涵既包括脾实,又包括脾虚,更能体现胰腺癌免疫治疗抵抗的中医内涵。脾功能不及体现为脾运化不及与脾升降不及,免疫激活不足和免疫过度抑制与之密切相关。在治疗方面,笔者提出泻脾实、补脾虚以求脾和、脾平的策略,以此应对胰腺癌免疫治疗抵抗的发生,以期为后期研究中医药联合免疫治疗胰腺癌提供理论基础,为胰腺癌防治提供新思路。

肿瘤可塑性与药物治疗抵抗

药物治疗抵抗在临床实践中成为肿瘤治疗失败的主因。最近的研究指出,肿瘤细胞的耐药性可能源于其内部高度的细胞异质性,而这种异质性的基础则是肿瘤可塑性。肿瘤细胞可塑性可能引发一系列反应,包括对治疗的耐药性发展、免疫系统逃逸以及对周围组织和血管系统的侵袭和转移等。本文简要介绍肿瘤细胞可塑性的表现形式以及其在药物治疗抵抗的非遗传适应性机制与靶向治疗新策略。

脂肪酸合成酶在乳腺癌治疗抵抗中的研究进展

癌细胞通过调节代谢方式以提供大量的ATP和生物分子,来满足细胞生长、分裂和生存的需要.近年来,癌细胞中脂质代谢的变化受到越来越多的关注,因为脂肪酸不仅是膜基质的主要成分,也是ATP和次级信使的主要来源.乳腺癌细胞的脂质代谢受Warburg效应的调控,癌细胞合成大量脂肪酸并促进其生成膜磷脂来进行信号传导和癌细胞的日常代谢.脂肪酸合成酶FASN是脂肪酸从头合成的关键酶,越来越多的研究认为FASN过表达可促进乳腺癌细胞对治疗的抵抗.本综述中,我们重点介绍FASN诱导乳腺癌全身系统治疗抵抗方面的最新进展,并展望靶向抑制FASN为乳腺癌治疗增敏的潜在临床应用价值.

miRNA与乳腺癌治疗抵抗的关系及机制研究进展

miRNA是一类内源性非编码RNA，负责转录后调节，几乎参与细胞内所有生物过程。它位于肿瘤相关基因区域，并通过放松对肿瘤基因的监控参与肿瘤的发生。近年来miRNA作为肿瘤原癌基因或肿瘤抑制基因已有报道［1-2］，一些miRNA抑制肿瘤的生长和转移，如miRNA?29c可通过直接结合和调节TGFB诱导因子同源框2（TGIF2），CAMP反应元件结合蛋白5（CREB5）和V?Akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物3（AKT3）发挥其生长抑制作用［2］。

Linc-POU3F3对食管癌细胞放射治疗抵抗及肿瘤干细胞标志物的影响

目的:长链非编码RNA(long non-codingRNA,LncRNA)是机体重要的转录及转录后调控分子,近年其与肿瘤细胞恶性表型的关系逐步被揭示,本研究旨在探究垂体特异性转录因子-3相关长链非编码RNA(pit-oct-unc class 3 homeobox 3 related longnon-codingRNA,Linc-POU3F3)在食管癌中的表达特征及其与食管癌细胞放射治疗(以下简称放疗)抵抗(radiation resistance,IR)及肿瘤干细胞(cancer stemcells,CSCs)标志物表达的关系。方法:采用生物信息学方法检索公共数据库中Linc-POU3F3在食管癌中的表达特征及潜在的相互作用分子。收集42例食管癌组织样本及相应的癌旁组织,培养人正常食管上皮细胞HEEC及人食管癌细胞ECA109、TE-1、TE-2、TE-13。采用实时荧光定量PCR(qPCR)技术检测食管癌组织及细胞中Linc-POU3F3的表达水平。以梯度递增剂量的射线诱导食管癌细胞系TE-13 IR的形成作为IR组细胞,同等条件以0 Gy剂量处理TE-13细胞系作为对照组(Control)细胞;同时采用细胞转染技术,以实验组细胞为模型构建随机干扰序列组(siControl)细胞及靶向Linc-POU3F3的干扰组(siLinc-POU3F3)细胞,在ECA109细胞中转染空白及过表达Linc-POU3F3载体作为空白组(Vector)及过表达组(oeLinc-POU3F3)。采用qPCR技术及蛋白质印迹法分别检测CSCs标志物CD44、CD133及CD90 mRNA及蛋白质的表达水平;四唑化合物MTS[3-(4,5-dimenthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt]检测不同放射剂量下细胞活力;以克隆形成实验验证IR细胞的抵抗能力。结果:生物信息分析结果显示Linc-POU3F3的表达与食管癌患者肿瘤进展及预后不良相关;Linc-POU3F3 mRNA在食管癌组织及细胞系中的表达均显著高于正常癌旁组织及正常细胞(均P<0.01),IR细胞中Linc-POU3F3、CD44、CD133及CD90 mRNA及蛋白质表达均显著高于Control细胞(均P<0.01);siLinc-POU3F3细胞Linc-POU3F3表达显著低于siControl细胞(P<0.01),抑制率为87.21%,siLinc-POU3F3细胞CD44、CD133及CD90 mRNA及蛋白质表达均显著低于siControl细胞(均P<0.01);oeLinc-POU3F3细胞中Linc-POU3F3、CD44、CD133及CD90 mRNA及蛋白质表达均显著高于Vector细胞;IR细胞相对活力及克隆形成能力在2、4及8 Gy剂量下显著高于Control细胞(均P<0.01);siLinc-POU3F3细胞相对活力在4及8 Gy剂量下显著低于siControl细胞(均P<0.01);oeLinc-POU3F3细胞相对活力在4及8 Gy剂量下显著高于Vector细胞(均P<0.01)。结论:Linc-POU3F3在食管癌组织中表达上调,并可促进食管癌细胞IR及CSCs标志物的表达。

采用抗体芯片筛选鼻咽癌放射治疗抵抗相关的炎性因子

目的:采用抗体芯片筛选鼻咽癌放射治疗(放疗)抵抗相关的炎性因子。方法:以放疗抵抗鼻咽癌CNE2 IR细胞与放疗敏感鼻咽癌CNE2细胞的细胞蛋白质及其细胞培养上清为样本,采用抗体芯片(AAH INF 3)比较炎性因子的表达差异,采用免疫组织化学方法检测差异炎性因子IL 8在放疗抵抗与敏感鼻咽癌组织(每组30例)中的表达。结果:炎性因子IL 8、粒细胞巨噬细胞集落刺激(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM CSF)和细胞间黏附分子 1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM 1)在CNE2 IR细胞中的表达水平高于CNE2细胞,CNE2 IR细胞分泌的IL 8和GM CSF水平也高于CNE2细胞,而CNE2 IR细胞分泌的基质金属蛋白酶 2(matrixmetalloproteinase 2,TIMP 2)水平低于CNE2细胞;IL 8在放疗抵抗鼻咽癌组织中的表达明显高于放疗敏感鼻咽癌组织。结论:IL 8,GM CSF,ICAM 1和TIMP 2表达或分泌异常可能在鼻咽癌放疗抵抗中具有重要作用,为进一步研究鼻咽癌放疗抵抗的分子机制提供了新线索。

肝癌非手术治疗“治疗抵抗”的研究进展

肝癌具有高度恶性和预后不良的特点。肝移植和肝切除只适用于少部分肿瘤局限的患者。由于起病隐匿,绝大部分肝癌患者被诊断时已为中晚期或者合并严重肝硬化,临床治疗以非手术为主,如经导管肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、局部消融、放疗、靶向药物等;治疗方式虽然多样,但肝癌复发转移的发生率很高。非手术治疗效果不理想,可能存在肝癌对每种治疗方式有一定的"治疗抵抗"。积极改进现有的治疗方案,对延长患者的生存期、提高患者的生活质量具有重要的意义。

宫颈鳞癌中高表达己糖激酶2和丙酮酸激酶2与放射治疗抵抗及预后的相关性研究

目的宫颈鳞癌中高表达的己糖激酶2(HK2)和丙酮酸激酶2(PKM2)与放射治疗抵抗的相关性尚不清楚。该实验研究HK2和PKM2的表达对放射治疗抵抗及预后的意义。方法回顾性分析132例在中南大学湘雅医院肿瘤放疗科和湖南省肿瘤医院接受放射治疗的局部进展期宫颈鳞癌(LACSCC)患者的临床资料。其中放射治疗敏感患者85例,放射治疗抵抗患者47例。采用免疫组织化学法检测HK2及PKM2表达。结果放射治疗抵抗组和放射治疗敏感组的HK2高表达分别为80.9%和45.9%,差异有统计学意义(P=0.000);放射治疗抵抗组和放射治疗敏感组的PKM2高表达分别为87.2%和57.6%,差异有统计学意义(P=0.000)。根据患者的临床资料放射治疗抵抗组分为3个亚组:放射治疗未控制组、局部复发组及远处转移组。3个亚组的HK2和PKM2高表达与放射治疗敏感组比较,差异有统计学意义。HK2低表达组和高表达组的5年无进展生存率分别为80.8%和56.5%,差异有统计学意义(P=0.000)。PKM2低表达组和高表达组的5年无进展生存率分别为80.4%和60.5%,差异有统计学意义(P=0.008)。单因素分析表明,HK2、PKM2、国际妇产科协会(FIGO)分期及肿瘤大小为宫颈鳞癌无进展生存期(PFS)的独立预后指标[HR_(HK2)=3.454,(95%CI1:1.764,6.765),P_(HK2)=0.000;HR_(PKM2)=3.278,(95%CI2:1.535,7.000),P_(PKM2)=0.002;HR_(FIGO分期)=2.610,(95%CI3:1.453,4.689),P_(FIGO)分期=0.001;HR_(肿瘤大小)=3.366,(95%CI4:1.885,6.012),P_(肿瘤大小)=0.000]。结论高表达HK2和PKM2与放射治疗抵抗性密切相关,是LACSCC预后不良因素之一。HK2和PKM2有望成为预测放射治疗疗效和指导治疗的理想指标,值得深入研究。

高迁移率族蛋白B1与肿瘤治疗抵抗相关机制的研究进展

肿瘤是危害人类健康的一种重要疾病,也是造成人类死亡的重要原因之一。随着技术的进步,肿瘤治疗的手段已经不再局限于传统的手术治疗、化疗和放疗,免疫治疗和靶向治疗等新兴治疗手段也相继得到发展。虽然治疗肿瘤的手段众多,但是肿瘤治疗的效果却不尽人意。肿瘤治疗效果不佳与早期诊断困难、治疗不充分等因素有关,治疗抵抗的出现也给肿瘤治疗带来了极大的障碍。近年来,许多研究表明高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)与肿瘤治疗抵抗有着密切的联系。研究发现,HMGB1能通过参与细胞自噬、DNA损伤修复、抗细胞凋亡、促进细胞增殖、促进血管生成、促进免疫逃逸和促进炎性反应等机制而造成肿瘤细胞对各种治疗手段产生抵抗。该研究将就近年来关于HMGB1与肿瘤治疗抵抗相关机制的研究进展作一综述。

谷丙转氨酶2对胃癌顺铂治疗抵抗的影响及其作用机制

目的·研究谷丙转氨酶2(glutamic-pyruvic transaminase 2,GPT2)在胃癌顺铂治疗抵抗中的作用及其机制。方法·利用Kaplan Meier-Plotter数据库分析GPT2的表达与胃癌不良预后之间的关系,采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)、蛋白质印迹(Western blotting)和免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)技术检测GPT2在胃癌细胞和临床胃癌组织样本中的表达情况。采用CCK-8试剂盒检测不同浓度的顺铂对人胃癌细胞和正常胃黏膜细胞的细胞毒性。分别在顺铂敏感的MKN28细胞和不敏感的MKN45细胞中构建GPT2过表达和低表达细胞系,并采用CCK-8试剂盒、细胞克隆形成实验、Western blotting检测顺铂对GPT2过表达和低表达胃癌细胞的细胞毒性、肿瘤细胞的干性及干性相关信号通路上关键蛋白的变化。结果·GPT2的高表达与胃癌预后呈负相关。GPT2表达高的细胞株对顺铂治疗不敏感,GPT2表达低的细胞株则相反。GPT2的过表达可降低顺铂治疗的敏感性,而低表达GPT2则相反。过表达GPT2可激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信号通路、上调干性相关分子标志物SRY盒2(SRY-box 2,SOX2)和Nanog同源盒(Nanog homeobox,NANOG)的表达,同时可增强细胞的克隆形成能力,而低表达GPT2则反之。结论·GPT2的表达与顺铂治疗敏感性有关。过表达GPT2可通过激活ERK信号通路,上调干性相关分子标志物SOX2和NANOG的表达,实现胃癌细胞对顺铂治疗的抵抗。

精神分裂症的药物治疗抵抗

部分精神分裂症患者对抗精神病药治疗方案反应不足,本文对精神分裂症治疗抵抗的定义、原因及处理方法进行综述。

首次治疗抵抗精神分裂症患者的药物选择

精神分裂症是一种慢性脑部疾病,以阳性症状、阴性症状和认知功能障碍为主要特征。药物治疗是精神分裂症的主要治疗方法,尽管首次治疗的有效率较高,仍有部分患者疗效欠佳,表现为治疗抵抗或发展为难治性精神分裂症。在经历第一次药物治疗失败后,这些患者的后续药物治疗选择尤其重要,本文对首次治疗抵抗精神分裂症患者探索性用药的研究进行了综述。结果显示针对首次治疗抵抗患者的前瞻性临床试验较少,仅有证据提示使用利培酮无效患者可换用奥氮平,而对于其他药物缺乏相关研究,部分学者提出氯氮平应提前使用,即首次治疗抵抗患者即开始使用氯氮平治疗,但缺乏活性药物对照研究。将来基于首发精神分裂症序贯多任务随机试验研究是个重要的临床研究方向。

长非编码RNA在非小细胞肺癌治疗抵抗中的作用及机制研究进展

长非编码RNA在非小细胞肺癌发生发展中发挥重要的调控作用。近年研究显示,长非编码RNA与非小细胞肺癌治疗抵抗密切相关,参与调控非小细胞肺癌化疗耐药、靶向耐药、免疫耐受、放疗抵抗,为肿瘤研究提供了新的方向,有望成为肿瘤治疗新靶标,预测预后的新分子标记。本文结合国内外报道对长非编码RNA在非小细胞肺癌治疗抵抗中研究进展进行综述。

自噬与前列腺癌治疗抵抗的研究进展

自噬是细胞应对代谢、毒素以及环境压力所产生的一种适应性生理过程。目前普遍认为这种适应能力对于普通细胞是有益的，但对于肿瘤细胞，自噬同样也可以增强其养分利用，促进癌细胞的生长和转移，更重要的是，

Notch受体调控乳腺癌细胞中雌激素相关受体表达影响内分泌治疗抵抗的研究进展

研究表明近70%的乳腺癌均表达雌激素受体(ER),并且肿瘤细胞增殖和存活具有激素依赖性。芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂或选择性ER下调调节剂的抗雌激素治疗是ER阳性乳腺癌患者的标准内分泌治疗方法。然而,大约30%的接受内分泌治疗的患者会在治疗期间进展或最终形成内分泌抵抗。内源性或获得性内分泌抵抗已成为内分泌治疗的主要障碍。内分泌抵抗的机制非常复杂。最新研究证据表明Notch信号通路通过决定血管生成的Notch受体和配体的过度表达和/或异常遗传型表达的失调导致了乳腺癌患者的内分泌抵抗,其潜在的机制包括调节ER,促进肿瘤干细胞表型和间充质细胞比例,影响肿瘤微环境和细胞周期,最终导致内分泌治疗耐药的形成。本文就Notch受体活性影响乳腺癌细胞中雌激素相关受体的表达导致内分泌治疗抵抗的研究进展进行综述。

阿立哌唑对标准抗抑郁药治疗抵抗的抑郁症增效作用

目的探讨阿立哌唑辅助治疗对标准抗抑郁药抵抗抑郁症患者的疗效和安全性。方法研究包括7~28d的筛查期、8周的前瞻性治疗期和6周的双盲治疗期。在前瞻性治疗期间,患者接受抗抑郁药治疗,包括氟伏沙明(100或150mg·d^(-1))、氟西汀(20或40mg·d^(-1))、帕罗西汀(20或40mg·d^(-1))、舍曲林(100或150mg·d^(-1))、西酞普兰(20或40mg·d^(-1))治疗,每种药物均为单盲、安慰剂辅助治疗。MADRS总分减分率<50%,MADRS总分≥14分的患者继续抗抑郁药治疗,并被随机分配到双盲安慰剂辅助治疗或双盲阿立哌唑辅助治疗(5~15mg·d^(-1)阿立哌唑联合上述抗抑郁药治疗)。在前瞻性治疗结束到双盲治疗结束期间使用MADRS总分评分和减分率评定疗效。结果总计172例患者被随机分配到安慰剂辅助治疗组,181例患者被分配到阿立哌唑辅助治疗组。2组的基线人口学资料相匹配(平均MADRS总分为15.6)。双盲治疗结束时,阿立哌唑辅助治疗组有效率明显优于安慰剂辅助治疗组(33.7%对23.8%,P=0.027)。安慰剂辅助治疗组或阿立哌唑辅助治疗组发生率>10%的不良事件是静坐不能(11.6%对23.2%)、头痛(11.0%对6.1%)。结论对标准抗抑郁药抵抗的抑郁症患者,辅助使用阿立哌唑非常有效和安全。

癌基质变化与前列腺癌去势治疗抵抗的临床相关性研究

研究晚期前列腺癌（Pca）组织中癌基质表达及变化，与去势治疗抵抗的（CRPC）的临床相关性。148例晚期Pca患者接受药物或手术去势，治疗后48个月设为临床随访终结时间，记录患者是否出现CRPC及时间。采用Massontrichrome染色法和vimentin、desmin免疫组化法检测癌基质中癌相关成纤维细胞（CAFs）的表达及分布特征。评估CRPC与CAFs分布、vimentin和desmin表达的相关性。结果发现，CAFs分布与Gleason评分存在负相关性。在Gleason6—7分Pca中，癌巢内CAFs分布（Masson82．8％VS45．6％，P〈0．001）、vimentin表达（P=0．005）显著高于临近癌旁组织，desmin表达显著减少（P=0．004）。在Gleason8—9分PCa中，癌巢内CAFs分布显著减少（Masson15％VS82．8％，P〈0．001）。生存率曲线分析显示在Gleason6-7分中，癌巢内CAFs分布与CRPC存在相关性（P=0．009），vimentin高表达者或desrnin低表达者，患者发生CRPC时间早，预后不佳；多因素变量分析显示癌巢内vimentin表达可作为PCa患者去势治疗后独立的预后指标（P=0．012）。结果表明PCa基质变化与CRPC存在相关性。对于Gleason6—7分且癌基质中CAFs高表达者，检测vimentin有助于发现易发生去势抵抗的PCa患者，可作为新的预后判断指标。

治疗抵抗精神分裂症患者细胞色素氧化酶基因多态性分析

目的:探索治疗抵抗精神分裂症(TRS)患者抗精神病药代谢基因细胞色素氧化酶(CYP450)多态性。方法:收集80例TRS患者(TRS组)和47例非TRS患者(非TRS组)的临床资料并检测和分析两组患者CYP450同工酶CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4基因型。结果:TRS组CYP450基因表型存在1个以上突变的比例(81.25%)明显高于非TRS组(72.34%)(χ2=26.317,P<0.01);TRS组CYP450基因表型突变集中在CYP2C19(58.75%)和CYP2D6(43.75%),且均以慢代谢型为多,且明显高于非TRS组(P<0.05或P<0.01)。结论:TRS患者CYP450基因表型突变率较高,主要集中在CYP2C19和CYP2D6,且均以慢代谢型最多。

Nature:发现基底细胞癌出现治疗抵抗效应的内在机制

比利时布鲁塞尔大学研究发现缓慢循环的表达富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(leucine-rich repeat-containing G-proteincoupled receptor 5,LGR5)的肿瘤群体介导基底细胞癌治疗后复发,还确定了消除这种存在耐受性的肿瘤群体的药物组合。研究人员发现治疗局部晚期和转移性基底细胞癌的药物vismodegib可以促进大部分肿瘤细胞的分化;然而会导致一群“休眠”肿瘤细胞的出现,其特征在于即使受到药物刺激,仍存在Wnt信号转导活性;这种持续的、慢循环的肿瘤群体表达LGR5,并以活跃的Wnt信号转导为特征。研究人员通过抑制Wnt信号转导与vismodegib一起消除了持续存在的肿瘤病变,根除了绝大多数病例的肿瘤。该研究表明vismodegib通过促进肿瘤细胞的分化促进肿瘤消退,并且首次证明诱导肿瘤分化是治疗实体瘤如基底细胞癌的安全有效策略。

精神分裂症药物治疗抵抗效果观察

目的对精神分裂症药物治疗抵抗的效果进行观察。方法随机抽取2016年6月~2017年6月之间242例本院精神分裂症患者,根据随机数字表法,分为观察组和对照组,各121例,对观察组患者予以利培酮进行治疗,对对照组患者予以五氟利多进行治疗,观察并对比两种药物治疗抵抗的效果。结果进行治疗后2个月,观察组患者功能评价量表(GAS)评分以及社会功能评定量表(SSPI)评分均高于对照组患者,观察组患者的简明精神评定量表(BPRS)评分低于对照组患者,观察组患者的不良反应发生率为11.51%,低于对照组患者的39.66%,由此可见,观察组患者心理状态与精神状态较对照组患者更接近健康人,观察组患者较对照组患者简明精神程度更好,观察组患者较对照组患者发生的不良反应更少,并且组间对比差异具有统计学意义(P<0.05),表示,观察组患者药物治疗抵抗效果较弱。结论对精神分裂症患者予以利培酮进行治疗,药物治疗抵抗效果较弱,能够促进精神分裂症患者心理状态和精神状态的恢复,能够提高患者简明精神程度,能够降低患者的并发症发生率,有利于促进患者的康复,具有临床推广价值。