新型法尼基硫代水杨酸/羟基肉桂酸偶联物的合成及其抗肿瘤活性

通过偶联法尼基硫代水杨酸(FTS)的羧基与羟基肉桂酸的酚羟基,设计合成了16个新型FTS/羟基肉桂酸偶联物(7a^7p),并对其进行了体外抗肿瘤活性研究。结果表明,大部分化合物对6种人肿瘤细胞具有较强的抗增殖活性,其中,化合物7b表现出最佳的肿瘤细胞增殖抑制活性,对所测肿瘤细胞的IC50为5.51~9.25μmol/L,优于FTS和索拉非尼的活性。并且,化合物7b可以选择性地抑制肿瘤细胞的生长,而对正常细胞损伤较小。此外,流式细胞分析显示化合物7b可以浓度依赖性地诱导SMMC-7721细胞凋亡。

NO供体型法尼基硫代水杨酸衍生物的合成及其抗肺癌活性

目的设计并合成NO供体型法尼基硫代水杨酸(FTA)衍生物,以期获得抗肺癌活性比FTA更强的化合物。方法将NO供体呋咱氮氧化物通过连接基团与FTA的羧基连接制得NO供体型FTA衍生物。测试目标物体外对肺癌细胞增殖的抑制作用和NO的释放情况,同时测定活性化合物对Ras蛋白的抑制活性。结果合成了8个结构新颖的NO供体型FTA衍生物,其结构经IR、MS和1H-NMR谱确证。大部分目标物对肺癌细胞增殖的抑制活性明显高于FTA,其中,化合物10b、10d和10e比阳性对照药索拉菲尼(sorafenib)稍强或者与其相当。NO释放研究表明,细胞毒性较强的化合物释放NO的量相对较多,而活性较弱的化合物释放量较少。化合物10b对Ras下游信号通路phosphor-Akt、phosphor-ERK和phosphor-Raf抗体的表达有很好的抑制作用。结论法尼基硫代水杨酸与呋咱氮氧化物的杂合物具有较强的抗肺癌活性,值得深入研究。

FTS与NIRF共轭化合物用于小鼠肿瘤模型的成像和治疗

目的研究法尼基硫代水杨酸(farnesylthiosalicylic Acid,FTS)与七甲川菁(heptamethine carbocyanine)近红外(near infrared,NIR)荧光染料共轭化合物的肿瘤靶向性及其在活体成像中的应用,明确该化合物对肿瘤生长的抑制作用。方法将人乳腺癌细胞MCF-7、胶质瘤细胞U251和前列腺癌细胞PC3培养至对数生长期后,分别加入不同浓度的FTS和FTS-IR783,观察两种化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用;培养的三种肿瘤细胞中加入FTS-IR783(20μmol/L),荧光显微镜下观察荧光染料在肿瘤细胞中的聚集;将三种肿瘤细胞(每只1×10~6个)皮下移植裸鼠,两周后荷瘤鼠腹腔注射FTS-IR783(每只10 nmol/L),活体成像分别测定肿瘤部位近红外荧光信号和肿瘤体积的相关性。结果与FTS相比较,FTS-IR783可显著抑制MCF-7、U251和PC3的生长;三种肿瘤细胞可特异性识别FTS-IR783,呈现近红外荧光集聚;皮下荷瘤模型注射FTS-IR783后,活体成像显示肿瘤部位荧光强度与生物发光强度相关性分别达到0.987,0.998和0.971。结论 FTS与近红外荧光染料IR-783共轭结合后可特异性识别肿瘤细胞,用于肿瘤模型的活体成像,同时该化合物具有的肿瘤靶向性可显著抑制肿瘤细胞的生长,有望成为新型的靶向药物。