法尼基转移酶抑制剂——乳腺癌新的治疗药物

原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。ras基因突变导致Ras激活并具有致癌性。翻译后的Ras蛋白的关键环节是经法尼基转移酶的法尼基化。此酶的抑制剂首先被用于抑制Ras突变肿瘤的治疗。但现在发现法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitors,FTIs)还具有不依赖Ras的活性、对缺乏Ras突变的某些肿瘤的治疗也有效。基础资料显示FTIs可以抑制体内、外乳腺癌细胞的生长;Ⅱ期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。因此,FTIs单药或联合用药有可能成为乳腺癌治疗的新方法。

盘点α-糖苷酶抑制剂的临床应用

在糖尿病治疗领域,药物的研发与应用一直是持续不断的话题。餐后高血糖是导致糖尿病患者发生心血管事件及死亡的主要危险因素之一,在糖尿病患者口服的降糖药中,α-糖苷酶抑制剂作为一类重要的控制餐后高血糖的口服降糖药物。

法尼基转移酶抑制剂与肿瘤的生物治疗

近年来随着分子生物学技术的发展 ,确定并克隆了包括 Ras在内的许多调节细胞正常生理功能的蛋白质 ,阐明了它们在疾病状态下的作用。许多疾病与信号传导途径异常有关 ,例如大约30 %的人类肿瘤与 Ras蛋白的高表达有关 ,因此 Ras蛋白可以作为抗肿瘤药物设计的靶点。本文所述的法尼基转移酶抑制剂是处于研究热点的一类有前途的新型抗肿瘤化疗药物。它通过抑制细胞内包括 Ras在内的蛋白法尼基化修饰加工而发挥抗肿瘤作用。

法尼西基转移酶抑制剂R115777治疗恶性血液病的研究现况

目的:介绍法尼西基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor,FTI)R115777的研究现状,并评价其临床疗效和安全性。方法:查阅近期相关文献进行评价。结果与结论:R115777是一种新近开发的抗恶性疾病的靶向治疗药物,能通过抑制法尼西基转移酶而影响恶性细胞的存活分化与增殖,对某些恶性血液病,特别是髓性恶性增生性血液病有特定的疗效。

法尼基转移酶及其抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

法尼基转移酶(farnesyltransferase,FTase)是一种膜结合蛋白,其可通过对靶蛋白的法尼基化而实现对靶蛋白功能的调控。其中Ras蛋白是FTase最为重要的靶蛋白之一,这是因为大约三分之一的肿瘤存在Ras原癌基因突变。而因Ras蛋白独特的分子结构,致使其缺乏合适的药物分子结合口袋,并难以形成小分子化合物有效的作用靶点,所以对Ras蛋白功能具有重要调控作用的FTase逐渐成了研究焦点,许多FTase抑制剂(FTase inhibitors,FTIs)被研发并被应用于肿瘤的临床治疗,该文将简述FTase对Ras蛋白功能的调控及FTase对肿瘤发生发展的影响,重点综述近几年来FTase作为靶点的抗癌药物研究进展。

抗肿瘤新药法尼基转移酶抑制剂的研究进展

肿瘤的发生与细胞信号转导系统异常密切相关,针地信号转导通路中的关键酶设计的抑制剂是当前抗肿瘤药物开发的热点。法尼基转移酶是细胞信号转导系统中Ras蛋白翻译后修饰的关键酶。综述了近年来法尼基转移酶抑制剂的研究状况,重点阐述了部分重要化合物的构效关系,指出了法尼基转移酶抑制剂的发展前景。

哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性研究

利用计算机辅助药物设计软件Catalyst构建了哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的药效团模型,结合所构建的药效团模型,设计并合成出17个哌啶酮类化合物,其中16个目标化合物未见文献报道,其结构均经IR,MS及1HNMR等确证.利用MTT法得到其对于肿瘤细胞抑制的IC50值.初步生物活性测试表明,目标化合物均具有抑瘤活性,其中11个化合物的IC50值低于阳性对照5-Fu,并且实测值与所构建的药效团模型的预测值相关性较好.

法尼基转移酶抑制剂的研究进展

Ｒａｓ蛋白法尼基转移酶是一类新型的抗癌药物设计靶点．本文介绍了已合成的４类法尼基转移酶抑制剂及其作用特点，着重分析了四肽类模拟物的构效关系和构象。

法尼基转移酶抑制剂的抗肿瘤作用机制及临床试验进展

法尼基转移酶抑制剂是一类靶向作用于肿瘤细胞增殖、存活信号途径的新药,通过抑制细胞内包括Ras在内的蛋白法尼基化修饰发挥抗肿瘤作用。本文就该药的抗肿瘤作用机制和临床试验进展作一综述。

法尼基转移酶抑制剂CA-7的抗肿瘤作用

目的 研究经筛选出的法尼基转移酶抑制剂 (farnesyltransferaseinhibitors ,FTIs)CA 7的抗肿瘤作用。方法 用放射标记沉淀法筛选FTIs,结合MTT和SRB实验方法 ,对化合物CA 7进行研究 ,以生长曲线和集落形成试验研究其对不同类型细胞作用的特点 ,动物移植瘤实验观察CA 7的体内抑瘤作用。结果 在初筛的 6 0多个化合物中CA 7对法尼基转移酶 (farne syltransferase ,FTase)抑制作用最强 ,IC50 为 7.5× 10 -8mol·L-1。CA 7对几种被选瘤株表现出一定的选择性抑制作用 ,对小鼠实体型肝癌H2 2及Lewis肺癌有一定的治疗作用。结论 CA 7是一种作用于法尼基转移酶的潜在的抗肿瘤药物。

法尼基转移酶抑制剂诱导小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞凋亡的实验研究

目的探讨法尼基转移酶抑制剂对小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞的抑制生长和诱导凋亡作用,为其作为抗肿瘤药物提供理论基础。方法体外培养小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞Beta-TC-6,用不同稀释度的法尼基转移酶抑制剂R115777处理对数生长期的Beta-TC-6细胞,用MTT法观察不同浓度R115777对Beta-TC-6细胞增殖的抑制作用,用碘化丙啶染色荧光显微镜下观察R115777处理后Beta-TC-6细胞的形态学改变。用流式细胞术检测分析DNA含量直方图、亚G1期细胞所占百分比和细胞周期改变。结果R115777使小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞Beta-TC-6的增殖受到明显抑制,并出现显著的凋亡现象,其作用与R115777的浓度成正相关。结论法尼基转移酶抑制剂R115777能抑制小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞Beta-TC-6增殖,有必要作为一种可选的抗肿瘤药物而进一步研究。

法尼基转移酶抑制剂和香叶基香叶基转移酶抑制剂对皮肤角质形成细胞增殖的抑制作用

目的探讨法尼基转移酶抑制剂(FTI)和香叶基香叶基转移酶抑制剂(GGTI)对皮肤角质形成细胞(KCs)增殖的影响。方法使用不同浓度的FTI、GGTI对KCs进行处理,细胞活力测定实验(MTS)法分析KCs增殖受各处理组的影响;利用流式细胞术检测各加药组细胞周期受一定浓度FTI、GGTI的影响;Western blot分析各加药组细胞周期蛋白CyclinB1、CyclinE和P21及pAKT和pERK1/2表达量受一定浓度FTI、GGTI的影响。结果MTS显示FTI、GGTI对KCs增殖有抑制作用,并呈浓度依赖性,FTI(5μmol/L)、GGTI(5μmol/L)时KCs细胞活力最小,抑制率分别为14.7%、24.5%。流式周期结果表示FTI、GGTI阻滞KCs在G1、G2、S各期不明显。Western blot结果表明FTI、GGTI均能够下调CyclinB1,并且可以上调P21和CyclinE的表达。同时,FTI、GGTI能促进P13K-AKT信号通路的激活,抑制MAPKS-ERK1/2信号通路的激活。结论FTI、GGTI对原代KCs的增殖有抑制作用。

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用进展

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种广泛参与DNA损伤修复过程的酶。PARP抑制剂能通过抑制肿瘤细胞中PARP功能阻断细胞自身DNA损伤修复,促进肿瘤细胞的凋亡,以发挥抗肿瘤作用。PARP抑制剂单药利用合成致死作用,选择性地杀伤同源重组修复缺陷(尤其乳腺癌易感基因1/2突变)的肿瘤细胞。除此之外,与其他抗肿瘤治疗联合应用,在保证安全性的条件下,PARP抑制剂可以增强破坏肿瘤细胞DNA的抗癌药物(如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和铂类化疗药物)以及放疗的疗效。近年来更是与血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂等一些新型靶向抗癌药进行联合治疗,扩大了临床适用范围。目前,PARP抑制剂奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利已经成功应用于卵巢癌、乳腺癌等一些肿瘤。本文将PARP抑制剂在恶性肿瘤中临床应用进展作一综述。

哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的合成及抑瘤活性研究

目的:合成哌啶酮类法尼基转移酶抑制药,并且评价其抗肿瘤活性。方法:在其他基团保持最佳的基础上,哌啶酮环的1-位氮原子上用咪唑基、羧基和取代氨基等不同的基团取代得到目标化合物,用MTT法检测它们抑制人Raji细胞的IC_(50)值,比较它们对肿瘤细胞的抑制活性。结果:合成出了9个哌啶酮类新化合物,抗肿瘤生物活性实验结果表明9个目标化合物都有抑瘤活性。结论:用不同的基团取代哌啶-2-酮衍生物1位N后活性有一定的改变,能够与锌离子结合的基团活性较高,表明该位置上基团可能是与酶分子中的锌离子作用。

苯并咪唑类质子泵抑制剂治疗胃食管反流病的临床应用

目的 :应用苯并咪唑类质子泵抑制剂 (PPI)抑酸机制治疗胃食管反流病 (GERD)。方法 :口服 5种不同剂量PPI,观察在治疗GERD方面疗效。结果 :PPI抑酸作用强烈 ,持续时间久 ,并兼具粘膜细胞保护及抗HP功能 ,对GERD治愈率高。结论 :PPI对标准剂量或更大剂量H2 RA治疗无效的GERD可有效促进愈合 ,疗效更佳。

Rho抑制剂在冠心病介入治疗中临床应用

自从1985年首次发现rho（ras homologous）基因以来[1],对其基因产物Rho及其信号传导通路Rho/Rho激酶（Rho kinase,ROK或Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase,ROCK）的病理生理学已进行了广泛的研究.Rho/ROCK信号通路的主要生理功能为调节细胞骨架蛋白的合成、降解、移动和收缩等,并参与细胞的基本生命过程,如迁移、增殖和存活[2,3].

GLP-1类似物和DPP-4抑制剂在1型糖尿病治疗中的应用前景

1型糖尿病（T1DM）患者因自身免疫反应选择性破坏胰岛β细胞，呈现出胰岛素分泌绝对不足的临床特点，并同时伴有a细胞的胰高血糖素的不适当分泌。经典的T1DM治疗手段首选胰岛素的替代治疗。体外和体内试验均证实，