法罗培南钠片剂在健康志愿者中药动学研究

目的研究健康志愿者单剂量口服法罗培南钠片剂的药动学特点。方法10名受试者在2个周期内分别空腹单剂量口服法罗培南钠片剂300mg、600mg，以高效液相色谱-紫外线（HPLC—UV）法测定其血液、尿液法罗培南浓度，并用Win-Nonlin专业版计算药动学参数。结果单次口服300mg、600mg法罗培南后的主要药动学参数AUC（0-x）分别为（7．612±3．296）和（15.539±7．395）mg·h／L，AUC（0-∞）分别为（7.737±3．328）和（15．716±7．368）mg·h／l，Cmax分别为（3．815±1．053）和（6.885±2．256）mg／L，Tmax分别为1．00和1．00h，t（1／2）分别为1．006和1．055h，CL／F分别为（46．980±22．247）和（46．996±22．475）L／h，V／F分别为（70．151±38.281）和（73．535±40.439）L。尿药浓度测定结果表明，法罗培南12h尿累积排出率分别为（5．96±3.15）和（4．35±1．48）％。结论法罗培南在300～600mg范围内Cmax和AUC随剂量呈比例增加，单剂量给药在健康人体耐受性良好。

法罗培南与头孢呋辛酯治疗细菌感染随机双盲多中心临床试验

目的:评价国产法罗培南治疗细菌感染的疗效和安全性。方法:采用多中心随机双盲对照临床研究。共入选263例患呼吸道和泌尿道感染病人,病人随机分配到试验组(法罗培南131例)或对照组(头孢呋辛酯132例)。给药方案均为每次1片,每日3次,口服,疗程6～14 d。结果:合格病例共260例,试验组129例,对照组131例。试验组和对照组的痊愈率分别为75．2％(97／129)和75．6％(99／131),有效率分别是96．9％(125／129)和98．5％(129／131);2组疗效比较差异无显著意义(P>0．05)。试验组分离出的105株致病菌的清除率是97．1％,对照组分离出的100株致病菌的清除率是99．0％,差异无显著意义(P>0．05)。不良反应发生率分别为4．6％(6／130)和4．5％(6／132),均无显著差异(P> 0．05)。结论:国产法罗培南治疗呼吸道感染和泌尿道感染的疗效和安全性与头孢呋辛酯相仿。

高效液相色谱-紫外检测法测定健康人血浆和尿中法罗培南浓度

目的建立高效液相色谱-紫外检测方法,检测健康人血浆和尿中法罗培南(β内酰胺类抗生素)浓度。方法色谱柱为YMC—Pack ODS—A(5 μm,250 mm×4．6 mm)流动相用0．02 mol·L-1磷酸二氢钠(pH 2．4)-乙腈溶液=(75:25),流量为0．9 mL·min-1,UV波长为318 nm,替硝唑为内标。结果血浆:法罗培南在0．05～10．0 μg·mL-1内线性良好,标准曲线方程为γ=2．46x-9×10-4(γ=0．9995,n=5),方法回收率在87．37％- 94．02％,日内RSD≤7．13％,日间RSD≤17．84％。尿:法罗培南在0．25～ 200．0 μg·mL-1内线性良好,标准曲线方程为γ=2．87×10-2x+1．45×10-2 (γ=0．9996,n=5),方法回收率在99．44％～103．61％,日内RSD≤8．73％, 日间RSD≤14．11％。结论本方法样品处理简单、快速、准确,灵敏度好,适用于临床药代动力学及生物等效性研究。

高效液相色谱法测定注射用法罗培南在健康人血浆和尿中的浓度

目的:建立测定人血浆和尿中注射用法罗培南浓度的高效液相色谱(HPLC)法。方法:血浆样品经10%三氯醋酸沉淀蛋白,尿样直接稀释,以替硝唑为内标,采用乙腈:0.05 mol·L^(-1)磷酸二氢钾缓冲液(pH 3.5,16:84,V:V)为流动相,经Zorbax XDB-C_8柱分离,318 nm波长检测。结果:法罗培南的血浆样品和尿样线性范围分别为0.1～50 mg·L^(-1)和0.5～250 mg·L^(-1),提取回收率分别为51.2%～54.9%和99.6%～104%,日内、日间精密度(RSD)均低于9.14%。结论:本方法准确性好、操作简单,可满足药动学研究的要求。

法罗培南对临床分离194株致病菌的体外抗菌活性研究

目的:研究法罗培南的体外抗菌活性。方法:采用琼脂平板稀释法,测定法罗培南与头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟对194株临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC),并统计M IC50、MIC90及敏感率。结果:法罗培南对所有194株细菌,M IC50≤1μg/m l,MIC90≤4μg/ml,敏感率均在90%以上。对产β-内酰胺酶的大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌,法罗培南的M IC90与头孢哌酮/舒巴坦的M IC90相近,是头孢噻肟的M IC90的1/32;对变形杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌,三者M IC90相近;对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪肠球菌,法罗培南的M IC90明显低于头孢哌酮/舒巴坦或头孢噻肟的M IC90。结论:法罗培南对临床分离致病菌具有较强的抗菌活性,对产酶株也同样具有较高的抗菌活性。法罗培南有望成为国内临床上推广使用的抗生素。

法罗培南对质粒介导β-内酰胺酶的稳定性及抑酶作用研究

目的研究青霉烯类抗生素法罗培南对14种标准β-内酰胺酶(TEM-1、TEM-2、TEM-3、TEM-5、SHV-1、SHV-2、SHV-4、SHV-5、PSE-1、PSE-2、PSE-3、OXA-1、OXA-2和OXA-3)的稳定性及抑酶作用。方法采用紫外分光光度法,以其它β-内酰胺抗生素(亚胺培南、美罗培南、头孢噻啶、头孢西丁、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、氨曲南、克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦)为对照。结果所有抗生素对超广谱β-内酰胺酶(TEM-3、TEM-5、SHV-2、SHV-4和SHV-5)的IC50低于1.9μmol/L;但对广谱酶TEM-1、TEM-2和SHV-1的IC50超过100μmol/L。法罗培南对OXA-1、OXA-2和OXA-3的IC50低于1.0μmol/L。法罗培南、亚胺培南、美罗培南和头孢西丁对14种标准β-内酰胺酶均稳定。结论法罗培南对14种β-内酰胺酶的抑制作用强于亚胺培南和美罗培南。

法罗培南钠片在健康人体中的药代动力学研究

目的研究健康志愿者单次口服3个剂量法罗培南钠片的药代动力学。方法 12名健康志愿者,男女各半,随机分为3组,分别口服150、300和600 mg法罗培南钠片后,采用HPLC法测定血浆和尿液中法罗培南的浓度,应用DAS软件计算其药代动力学参数。结果单次口服3个剂量组(150、300和600 mg)法罗培南钠片,血浆中法罗培南的主要药代动力学参数:AUC0～t分别为(3.73±2.77)、(6.72±4.12)和(13.1±8.04)μg.h/mL;Cmax分别为(1.89±0.93)、(3.19±1.14)和(6.95±3.37)μg/mL;Tmax分别为(0.97±0.54)、(0.83±0.38)和(0.93±0.45)h;t1/2分别为(0.92±0.26)、(0.94±0.14)和(0.98±0.15)h。累积尿药排泄率分别为(6.23±7.09)%、(4.69±4.32)%和(4.14±2.95)%。结论健康人口服150～600 mg法罗培南钠片后,法罗培南在体内符合线性药代动力学特征。

LC/MS/MS法测定法罗培南血尿药浓度及药动学研究

目的研究法罗培南钠片在健康人体内的药动学及饮食对药动学的影响。方法药动学试验：采用低、中、高三个剂量组的平行试验设计；饮食对人体药动学的影响试验：采用自身对照的双周期交叉试验设计。血浆样品处理后采用LC／MS／MS测定血药浓度。结果空腹po100、200、400mg法罗培南片，主要药动学参数AUC和Cmax随剂量呈线性相关。进餐后影响药物的Tmax和Cmax，其他药动学参数无变化。给予法罗培南在100、200、400mg的剂量，受试者尿中0～24h原形药物的平均累积排泄率分别为4．52％、7．73％和3．28％。结论LC／MS／MS方法操作简单，结果准确，专属性强，灵敏度高，适用于法罗培南人体药动学研究。

注射用法罗培南钠的单剂量和多剂量药代动力学研究

目的考察单次和连续静脉滴注法罗培南钠注射液后健康人体内的药动学过程。方法12名健康受试者随机交叉单剂量静脉滴注给药100,200,300,600mg,单剂量试验结束后进入多剂量试验,8名受试者静脉滴注给药每次200mg,每日3次,连续给药7d,用高效液相色谱法测定血浆和尿中法罗培南的浓度,并采用药动学程序对试验数据进行处理,求算有关药动学参数。结果12名健康受试者单剂量静脉滴注法罗培南注射液后,主要药动学参数Cmax分别为(8.42±1.96)mg/L,(16.64±3.09)mg/L,(24.73±3.58)mg/L,(44.43±3.93)mg/L,T1/2分别为(1.72±0.72)h,(1.60±0.33)h,(1.56±0.21)h,(1.36±0.09)h,AUC0-t分别为(13.90±2.96)mg.h/L,(26.98±5.75)mg.h/L,(38.29±5.29)mg.h/L,(70.58±10.33)mg.h/L,12h累积尿药排泄率分别为31.4%,31.5%,30.5%,34.9%,多次静脉滴注后的主要药动学参数Cmax,T1/2,AUC0-t分别为(15.83±3.96)mg/L、(1.11±0.27)h、(21.93±3.59)mg.h/L,血药浓度波动系数和Cav分别为(5.34±1.30)和(2.74±0.45)mg/L,12h累积尿药排泄率为40.5%。结论单次给药在100～600mg剂量范围内法罗培南呈线性消除,性别对法罗培南的药代动力学过程无影响,肾脏是法罗培南的主要排泄器官,连续多次给药在体内无蓄积。

法罗培南的合成

以光学活性试剂 (3R,4R) - 3- (R) - 1-叔丁基二甲基硅氧乙基 - 4-乙酰氧基氮杂环丁 - 2 -酮为原料 ,经酰基取代、缩合、金属有机化、置换、三苯磷诱导环化、脱羟基和烯丙基保护等 7步反应合成了具有 4个手性中心的目标化合物法罗培南 ,总收率 2 9.8%

中国健康志愿者单次口服法罗培南的药动学研究

目的:通过健康志愿者口服法罗培南进行药动学研究,了解药物在人体内分布、消除规律,为制定合理给药方案提供依据。方法:选择9名健康成人按拉丁方随机分组,分别单剂口服100,200,300 mg三个剂量的法罗培南后,应用微生物法测定血药和尿药浓度,采用3P87软件进行数据处理,求出药动学参数。结果: 血清和尿液中法罗培南分别在0．05-6．4 mg·L-1浓度范围内呈良好的线性关系,日内、日间变异系数及回收率均符合临床药动学研究的要求。受试者单剂口服法罗培南100,200,300 mg后,药-时曲线符合二室模型, 主要药动学参数cmax分别为(2．2±s 0．4),(3．8±1．0),(6．0±0．5)mg·L-1;t1/2β为(0．72±0．22),(0．67±0．24), (0．92±0．19)h;AUC分别为(3．4±1．0),(6±3),(8．8±1．5)mg·h·L-1。24 h尿药累积排泄率分别为(2．1± 0．7),(3．2±1．0),(4．2±0．7)％。结论:法罗培南药-时曲线符合二室模型,cmax和AUC与剂量成正比,而t1/2β基本相同,该药具有线性动力学特征。

HPLC法测定血浆中法罗培南浓度的不确定度分析

目的:对HPLC法测定血浆中法罗培南浓度的测量不确定度进行分析,以找到影响不确定度的因素,为评价检测报告提供科学依据。方法:根据《测量不确定度评定与表示》,并参考《化学分析中不确定度的评估指南》,对血浆中法罗培南含量测定进行测量不确定度的分析与评定。结果:标准不确定度为1.28μg·ml^(-1),扩展不确定度为2.56μg·ml^(-1),含量测定结果可表示为(10.14±2.56)μg·ml^(-1)。结论:建立的不确定度评估方法可用于HPLC法测定血浆中法罗培南含量的不确定度评估。测量不确定度的评定方法的确立对于血浆中法罗培南含量测定方法标准的研究具有重要意义。

青霉烯及其代表药物法罗培南的研究进展

青霉烯是一类非典型的β内酰胺类抗生素。与其它的β内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比,其结构明显不同。因其具有广谱的抗菌活性,对β内酰胺酶的高度稳定性,对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素,对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,是一类新的抗感染药物。对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。

单次口服法罗培南钠片的人体药动学

目的:研究中国健康受试者单次口服不同剂量法罗培南钠片后的药动学。方法:30名健康受试者(男、女各15名)按性别随机分为3组(每组男女各5名),分别口服低、中、高(150,300,600mg)3个剂量的法罗培南钠片,于不同时间分别测定血浆中法罗培南浓度。结果:法罗培南的体内经时过程符合有滞后时间的一室模型,3个剂量组的tmax分别为(1.0±0.5),(0.8±0.5),(0.88±0.27)h;Cmax分别为(2.2±0.8),(4.8±1.8),(9.7±2.9)mg.L-1;AUC0-t分别为(4.1±2.0),(7.8±4.5),(18.7±6.5)mg.h.L-1;AUC0-∞分别为(4.2±2.0),(7.8±4.6),(18.9±6.6)mg.h.L-1;t1/2分别为(1.11±0.28),(0.97±0.21),(1.1±0.4)h;CLz/F分别为(46.8±27.5),(48.8±21.4),(34.8±9.9)L.h-1。结论:健康人单剂量口服法罗培南钠片的体内药动学符合有滞后时间的一房室模型。Cmax与AUC与服药剂量呈正相关,不同性别受试者单剂量口服法罗培南钠片后的药动学参数在性别受中无明显差异,单剂量口服法罗培南钠片在健康人体的代谢特征基本与文献报道参数一致。

中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学

目的:建立中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学(PPK)模型,研究法罗培南在中国健康人体内的药动学特点,评价法罗培南药动学的影响因素。方法:基于两个临床研究中心的健康受试者的临床研究资料,利用Phoenix NLME软件建立法罗培南的群体药代动力学模型,并用VPC验证法和自举法进行验证。结果:法罗培南在健康志愿者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学一房室模型,个体间变异符合指数模型。法罗培南清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的群体典型值分别为650.68mL·h-1·kg-1和594.24mL/kg。结论:饮食、性别对法罗培南的群体药代动力学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用法罗培南的的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。

法罗培南钠多剂量静脉滴注在中国健康人体的药代动力学

目的研究多剂量静脉滴注法罗培南钠(β内酰胺类抗生素)在中国健康人体的药代动力学。方法 11名健康志愿者接受多剂量静脉滴注法罗培南钠(600 mg,tid×7 d),用高效液相色谱-紫外检测法,测定法罗培南的血药浓度、尿药浓度,用3P87软件计算药代动力学参数。结果血药浓度-时间曲线符合二房室模型,体内过程呈线性动力学特征。主要的药代动力学参数:单剂量给药后,Cmax为(62.54±10.58)μg.mL-1;t1/2α为(0.39±0.12)h;t1/2β为(1.40±0.68)h;AUC0-8为(67.34±11.80)μg.h.mL-1;尿药累积排泄率为(26.24±10.48)%。多剂量给药达稳态后,Csmsin为(0.13±0.05)μg.mL-1;Cmssax为(58.13±9.93)μg.mL-1;Cav为(7.14±1.00)μg.mL-1;t1/2α为(0.31±0.05)h;t1/2β为(1.09±0.11)h;AUCs0s-t为(57.15±8.01)μg.h.mL-1;尿药累积排泄率为(30.21±15.94)%。结论多剂量给药后,法罗培南在体内的分布和消除速度较单剂量给药有所加快。

高效液相色谱法测定人血浆中法罗培南的浓度

目的:建立测定人血浆中法罗培南浓度的高效液相色谱法。方法:血浆样品用30%的高氯酸沉淀,色谱柱为Ultimate C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.02 mol·L^(-1)NaH_2PO_4(pH 3.8)-乙腈=75:25;流速1.0 ml·min^(-1);检测波长为317nm,采用外标法定量。结果:法罗培南在0.02～12μg·ml^(-1)范围内线性良好,日内和日间差均<15%,绝对回收率>70%,结论:本法灵敏度高,操作简便、快速,适用于法罗培南临床药物动力学和生物等效性的研究。

法罗培南治疗细菌性呼吸道感染的临床研究

目的评价国产法罗培南治疗细菌性呼吸道感染的疗效和安全性。方法将64例细菌性呼吸道感染患者随机分为试验组和对照组各32例。试验组予以法罗培南钠口服治疗,对照组予以头孢呋辛酯口服治疗,疗程均为6～14d。比较2组临床疗效、细菌学疗效及不良反应发生率。结果试验组和对照组痊愈率分别为78.1%和81.3%,总有效率分别为96.9%和93.7%;细菌清除率分别为92.8%和88.9%;不良反应发生率分别为6.3%和6.3%,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论国产法罗培南治疗细菌性呼吸道感染安全、有效,与头孢呋辛酯相仿。

双黄连注射剂联合法罗培南治疗细菌性呼吸道感染的临床研究

目的评价双黄连注射剂联合法罗培南治疗细菌性呼吸道感染的安全性和有效性。方法将183例细菌性呼吸道感染患者随机分为3组各61例。双黄连组给予双黄连静脉滴注治疗,法罗培南组给予法罗培南钠片口服治疗,联合治疗组给予双黄连静脉滴注治疗联合法罗培南钠片口服治疗,疗程均为1周。比较3组临床疗效、细菌性疗效及不良反应发生率。结果联合治疗组的痊愈率和总有效率明显高于双黄连组、法罗培南组(P均<0.05),双黄连组的总有效率与法罗培南组相比差异无统计学意义(P>0.05),其痊愈率与法罗培南组相比却显著性提高(P<0.05)。联合治疗组的细菌清除率明显高于双黄连组、法罗培南组(P均<0.05),双黄连组的细菌清除率与法罗培南组相比差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组的不良反应发生率明显高于双黄连、法罗培南组(P均<0.05),双黄连组与法罗培南组的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论双黄连联合法罗培南治疗细菌性呼吸道感染安全性良好、有效性高,值得在临床上推广应用。

法罗培南临床研究与应用

法罗培南是青霉烯类中唯一既可口服又可注射的抗生素,它通过阻止细菌细胞壁合成而显现杀菌作用,其抗菌谱广泛,包括需氧G+菌、需氧G-菌及厌氧菌。在呼吸道、泌尿道、妇产科、儿科以及皮肤感染上已取得了良好的疗效。现对法罗培南的作用机制、抗菌活性、药动学及临床应用进展进行综述。